一种盐酸阿考替胺组合物胶囊制造技术

本发明专利技术涉及医药制剂领域，具体公开了一种盐酸阿考替胺组合物胶囊。本发明专利技术所述盐酸阿考替胺组合物胶囊包括盐酸阿考替胺、微晶纤维素、淀粉、酪氨酸、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯。本发明专利技术优选盐酸阿考替胺、微晶纤维素、淀粉、酪氨酸、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯作为盐酸阿考替胺胶囊的组合物，相互协同作用提高盐酸阿考替胺的稳定性能、流动性和溶出度，降低吸湿性，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

An opioid hydrochloride compound capsule

The invention relates to the field of pharmaceutical preparation, and specifically discloses an opiticamide hydrochloride compound capsule. The present invention a test for amine hydrochloride capsules for a test composition including hydrochloric acid amine, microcrystalline cellulose, starch, sodium alginate, tyrosine, behenic acid glycerol ester. The invention is preferably a test for hydrochloric acid amine, microcrystalline cellulose, starch, sodium alginate, tyrosine, behenic acid glycerol ester hydrochloride as a test for the composition of amine capsule, the synergistic effect of improving stability, for a test of amine flowability and dissolution, lower hygroscopicity, safe use and long term storage for clinical medicine.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸阿考替胺组合物胶囊
本专利技术涉及医药制剂领域，具体涉及一种盐酸阿考替胺组合物胶囊。
技术介绍
盐酸阿考替胺，由日本泽里新药株式会社和安斯特莱斯制药公司联合开发，于2013年6月6日率先在日本上市，商品名为化学名为：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐水合物，分子式：C21H30N4O5S·HCl·3H2O；分子量：541.06，其结构如式(I)所示：盐酸阿替考胺片是全球第一个功能性消化不良治疗用药，主要是通过抑制乙酰胆碱酯酶起作用，可促进胃动力、改善胃容纳障碍、增强胃底扩张。然而，由于盐酸阿替考胺片为难溶性药物，在水中微溶，在pH1.2盐酸介质中几乎不溶解，溶出速度慢，而药物的溶出度直接影响药物的吸收，造成生物利用度不高，影响药物发挥疗效。通常改善药物溶出度方法可以从两方面入手：一是通过粉碎控制原料粒径或者通过微粉化等手段来提升制剂产品的溶出度，但这些物理操作增加了操作工序，通常会造成原料有关物质增加，晶型、水分等改变，影响了产品质量。二是从制剂方面通过处方工艺来改善溶出速率。专利技术专利CN105412026A通过在辅料用量范围内提高二氧化硅的用量，来改善盐酸阿考替胺片剂的溶出。专利技术专利CN104523686A提出盐酸阿考替胺溶解度低的可能原因是其本身溶解度小，与水混合时易变粘，使得溶剂不能进入物料内部，使溶出方式从溶解变成溶蚀，大大降低了原料的溶解度和溶出速度。该专利通过将盐酸阿替考胺与亲水性速溶成分如糖类、醇糖类等进行预混，再与其他辅料混合制粒，使其遇水时能使溶出介质进入原料内部，达到提高溶出速度的目的。还有的通过采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用。固体分散体有显著增加难溶性药物的溶出度，提高其生物利用度并延迟吸收，减小服药剂量等特点，如专利CN106344517A、CN105919967A，但是固体分散体制剂制备工艺复杂，对载体性质要求比较高，质量控制比较困难。由于盐酸阿考替胺易吸湿，其稳定性较差，在高温高湿条件下有关物质增加很大，所以药物成分的选择和用量以及制备方法的选择变得尤为重要。药物成分随意选择也有可能使得盐酸阿考替胺胶囊溶出度变差、有关物质增加、水分含量上升等，甚至无法成粒。合适的制备方法与工艺条件、填充剂、崩解剂、润滑剂等的种类及用量以及填充剂、崩解剂、润滑剂的合适组合对胶囊的溶出效果、流动性、装量差异及稳定性至关重要。常用的填充剂有淀粉、乳糖等，常用的崩解剂有微晶纤维素、羧甲基淀粉钠等，常用的润滑剂有滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠等。但是，如何通过合适的处方、工艺得到更加优良的溶出率，改善其流动性和装量差异，降低其水分含量，进一步提高其稳定性，现有技术都没有给出进一步的提示，有鉴于此，特提出此专利技术。本专利技术旨在克服已有盐酸阿考替胺胶囊的流动性不好、溶出度低、装量差异明显、吸湿性等问题，所得盐酸阿考替胺胶囊稳定性高、流动性好，装量差异低，溶出度高，且经过试验发现其吸湿性显著降低，大大提高了用药的安全性和有效性。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种盐酸阿考替胺组合物胶囊，使得所述盐酸阿考替胺胶囊能够提高盐酸阿考替胺的稳定性、流动性，降低装量差异和吸湿性，改善溶出度，大大提高用药的安全性和有效性。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种盐酸阿考替胺组合物胶囊，所述组合物包括盐酸阿考替胺、微晶纤维素、淀粉、酪氨酸、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯。作为优选，以重量百分含量计，所述组合物包括：盐酸阿考替胺25％-30％、微晶纤维素30％-35％、淀粉22％-26％、酪氨酸0.1％-0.3％、海藻酸钠14％-18％、山嵛酸甘油酯0.4％-0.6％。更优选地，以重量百分含量计，所述组合物包括：盐酸阿考替胺27％、微晶纤维素32.5％、淀粉24％、酪氨酸0.2％、海藻酸钠15.8％、山嵛酸甘油酯0.5％。更优选地，所述山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比为0.1:2.5-4.5。本专利技术所述的盐酸阿考替胺组合物可以按照现有技术任何合理的方法制备。本领域技术人员根据其掌握的现有技术，并通过简单试验，完全可以制备出符合国家药品质量要求的这种组合物。即上述专利技术目的的实现也可不受其制备方法的限定。但是为了进一步提高所述组合物的质量，本专利技术优选提供如下的制备方法：分别粉碎药物成分盐酸阿考替胺、微晶纤维素、淀粉、酪氨酸、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯，过80目筛，混合均匀送入干法制粒机中制粒，18目整粒，胶囊灌装。作为优选，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：盐酸阿考替胺25％-30％、微晶纤维素30％-35％、淀粉22％-26％、酪氨酸0.1％-0.3％、海藻酸钠14％-18％、山嵛酸甘油酯0.4％-0.6％。更优选地，以重量百分含量计，各成分重量百分含量为：盐酸阿考替胺27％、微晶纤维素32.5％、淀粉24％、酪氨酸0.2％、海藻酸钠15.8％、山嵛酸甘油酯0.5％。更优选地，所述山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比为0.1:2.5-4.5。盐酸阿考替胺原料吸湿后容易发粘，导致硬度变大，引起崩解困难，溶出度变慢。所以如果辅料选择不好，容易吸湿，会导致成品储存过程中质量不稳定。制成药物组合物中，通常更可能少的选用的辅料，且活性成分的溶出量更大，这样可以最大可能的降低辅料对活性成分的影响，简化了制备工艺，同时降低了成本。但是具体选用哪些辅料能够达到上述目的，需要付出创造性的劳动才能实现，本专利技术进行了对盐酸阿考替胺组合物处方进行了大量的筛选，详见实验例1，最终确定了本专利技术的盐酸阿考替胺组合物的成分。由于盐酸阿考替胺和淀粉的流动性较差，因此造成装量不好控制，给生产带来不便。本专利技术人经过大量的实验筛选发现：海藻酸钠做崩解剂，同时加入山嵛酸甘油酯做润滑剂，其显著提高了流动性，保证了大生产过程中装量差异小，同时经过实验发现，其能提高盐酸阿考替胺胶囊的溶出度；在制备过程中为了提高其稳定性，加入了少量的酪氨酸，制得的盐酸阿考替胺流动性好，装量差异小，吸湿性显著降低，溶出度及稳定性显著提高。其中山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比对药物的流动性及溶出度有很大的影响，实验例2为山嵛酸甘油酯、海藻酸钠的用量筛选实验，当山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比控制在0.1:2.5-4.5时，其流动性最好，装量差异低，溶出度高。酪氨酸的用量对药物的吸湿性有很大影响，经过试验发现其能显著降低组合物的吸湿性。针对现有盐酸阿考替胺胶囊流动性差、溶出度及吸湿性差、稳定性不高等缺陷，本专利技术经过长期深入研究，考量了各种成分之间的影响，优化了盐酸阿考替胺胶囊的组成配方，选择盐酸阿考替胺、微晶纤维素、淀粉、酪氨酸、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯组合制备盐酸阿考替胺胶囊，相互协同作用提高了疗效，且所提供的盐酸阿考替胺胶囊的流动性好、装量差异小、吸湿性显著降低、溶出度高、稳定性好，大大提高了用药的安全性和有效性。具体实施方式本专利技术公开了一种盐酸阿考替胺组合物胶囊，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术所述方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸阿考替胺组合物胶囊，其特征在于，所述组合物包括盐酸阿考替胺、微晶纤维素、淀粉、酪氨酸、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿考替胺组合物胶囊，其特征在于，所述组合物包括盐酸阿考替胺、微晶纤维素、淀粉、酪氨酸、海藻酸钠、山嵛酸甘油酯。2.根据权利要求1所述的盐酸阿考替胺组合物胶囊，其特征在于，以重量百分含量计，所述组合物包括：盐酸阿考替胺25％-30％、微晶纤维素30％-35％、淀粉22％-26％、酪氨酸0.1％-0.3％、海藻酸钠14％-18％、山嵛酸甘油酯0.4％-0.6％。3.根据权利要求2所述盐酸阿考替胺组合物胶囊，其特征在于，以重量百分含量计，所述组合物包括：盐酸阿考替胺27％、微晶纤维素32.5％、淀粉24％、酪氨酸0.2％、海藻酸钠15.8％、山嵛酸甘油酯0.5％。4.根据权利要求2所述盐酸阿考替胺组合物胶囊，其特征在于，所述山嵛酸甘油酯与海藻酸钠的用量比为0.1:2.5-4.5。5.一种盐酸阿考替胺组合物胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘宜玲，
申请(专利权)人：甘宜玲，
类型：发明
国别省市：山东,37