2,4‑二氨基‑6‑蝶啶基甲基甲氨基苯甲酰‑Glu‑肽, 其合成, 活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了下式的7种N‑[(4‑(2,4‑二氨基‑6‑蝶啶基甲基‑甲氨基)‑苯甲酰基]‑Glu‑Lys‑Glu‑R,公开了它们的制备方法,公开了它们对肿瘤生长和肿瘤转移的抑制作用,因而本发明专利技术公开了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。

2,4 two amino 6 pteridine methyl dimethylamino benzoyl Glu peptide, its synthesis, activity and Application

The invention discloses 7 N [formula (4 (2,4 two amino 6 pteridine methyl dimethylamino) benzoyl] Glu Lys Glu R, discloses a method for preparing them, discloses their inhibitory effect on tumor growth and metastasis thus, the invention discloses their anti tumor drug application in the system.

【技术实现步骤摘要】
2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基甲氨基苯甲酰-Glu-肽,其合成,活性和应用
本专利技术涉及7种N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys-Glu-R,涉及它们的制备方法,涉及它们对肿瘤生长的抑制作用,因而本专利技术涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
甲氨蝶呤是抗代谢类抗肿瘤药物的代表，其能够有效的抑制二氢叶酸还原酶，干扰细胞核酸的代谢，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。目前在急性淋巴白血病、淋巴瘤、恶性葡萄胎、鳞状上皮癌、绒毛癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌和成骨肉瘤等多种肿瘤的治疗上均发挥着重要的作用。甲氨蝶呤具有可口服，吸收良好。也可肌肉注射，血浆浓度维持较久等优点。但剂量高毒副作用明显。最常见的有骨髓移植、中枢神经系统损害、黏膜溃疡、肝肾作用损伤、胃肠损害、肺功能损害和皮肤损伤等。专利技术人对这种水平的活性不满意。于是，专利技术人开始了对甲氨蝶呤化学修饰。肿瘤的侵袭和转移是肿瘤的显著生物特征之一，同时也是临床中患者的主要死因。整合素家族是与肿瘤细胞转移相关的细胞粘附分子，细胞粘附分子要发挥作用，就要与其特定的配体结本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的N‑[(4‑(2,4‑二氨基‑6‑蝶啶基甲基‑甲氨基)‑苯甲酰基]‑Glu‑Lys‑Glu‑R，

【技术特征摘要】
2016.06.03 CN 20161039143331.下式的N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys-Glu-R，式中R选自-Lys-Glu,-Leu-Asp-Val,-Arg-Gly-Asp-Val,-Arg-Gly-Asp-Phe,-Arg-Gly-Asp-Ser,-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg和-Leu-Pro-Asn-Ile-Ser-Lys-Pro。2.权利要求1的N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys-Glu-R的制备方法，该方法包括:(1)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl；(2)Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl；(3)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl；(4)Boc-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Glu(OBzl)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl；(5)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl；(6)Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Lys(Z)-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl；(7)在HBTU的催化下按标准方法制备N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl；(8)N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl在三氟乙酸和三氟甲磺酸溶液中,0℃脱除所有保护基，中转化成N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys-Glu-Lys-Glu；(9)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(10)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Asp(OBzl)-Val-OBzl；(11)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(12)Boc-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(13)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Glu(OBzl)-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(14)Boc-Glu(OBzl)-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Glu(OBzl)-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(15)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(16)Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Lys(Z)-Glu(OBzl)-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(17)在HBTU的催化下按标准方法制备N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(18)N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Leu-Asp(OBzl)-Val-OBzl在三氟乙酸和三氟甲磺酸溶液中,0℃脱除所有保护基，中转化成N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys-Glu-Leu-Asp-Val；(19)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl；(20)Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl在NaOH溶液中，0℃皂化，中转化成Boc-Arg(NO2)-Gly；(21)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(22)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(23)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(24)Boc-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(25)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(26)Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(27)在HBTU的催化下按标准方法制备N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；(28)N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl在三氟乙酸和三氟甲磺酸溶液中,0℃脱除所有保护基，中转化成N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys-Glu-Arg-Gly-Asp-Val；(29)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(30)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(31)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(32)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(33)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(34)Boc-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(35)在DCC、HOBt的催化下按标准方法制备Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(36)Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl在4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱Boc，中转化成Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(37)在HBTU的催化下按标准方法制备N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；(38)N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu-Lys(Z)-Glu(OBzl)-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl在三氟乙酸和三氟甲磺酸溶液中,0℃脱除所有保护基，中转化成N-[(4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基-甲氨基)-苯甲酰基]-Glu...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，李俊，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京,11