结合血管生成素2的抗体与结合编程性死亡配体1的抗体的组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合血管生成素2(ANG‑2)的抗体,和特异性结合VEGF的抗体与特异性结合编程性死亡配体1(PD‑L1)的抗体的组合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合血管生成素2的抗体与结合编程性死亡配体1的抗体的组合疗法专利
本专利技术涉及特异性结合血管生成素2(ANG-2)的抗体与特异性结合编程性死亡配体1(PD-L1)的抗体的组合疗法。专利技术背景血管生成素2在血管发生和血管重塑中发挥关键作用的血管生成素是正在生长中的肿瘤的促血管发生性设备的一部分。重要的是，它们是在抗VEGF疗法期间导致继发抗性的主要因素之一(Saharinen，P.，etal.，TrendsMolMed17(2011)347-362)。血管生成素-1(ANG-1)和血管生成素-2(ANG-2)二者均是Tie2-受体配体。虽然ANG-1趋向于使血管稳定和成熟(Yancopoulos，G.D.，etal.，Nature407(2000)242-248)，但是ANG-2通过使血管去稳定而促进肿瘤血管发生和生长。ANG-2由此在功能上与ANG-1对立(Cascone，T.etal，JClinOncol30(2012)441-444)。与此一致，已经发现阻断ANG-2而非ANG-1使肿瘤血管正常化(Falcon，B.L.，H.Hashizume，etal.，AmJPathol175(2009)2159-2170)且帮助克服针对抗VEGF疗法的获得性抗性(Chae，S.S.，W.S.Kamoun，etal.，ClinCancerRes16(2010)3618-3627；Thomas，M.，etal.PLoSOne8(2013)e54923)。WO2010/069532涉及ANG-2抗体。ANG-2抗体用于治疗癌症的治疗性用途也披露于例如WO2010/069532.VEGF人血管内皮生长因子(VEGF/VEGF-A)记载于例如Leung,D.W.等,Science246(1989)1306-9；Keck,P.J.等,Science246(1989)1309-12和Connolly,D.T.等,J.Biol.Chem.264(1989)20017-24。VEGF牵涉调节正常的和异常的血管发生和与肿瘤和眼内病症有关的新血管化(Ferrara,N.等,Endocr.Rev.18(1997)4-25；Berkman,R.A.等,J.Clin.Invest.91(1993)153-159；Brown,L.F.等,HumanPathol.26(1995)86-91；Brown,L.F.等,CancerRes.53(1993)4727-4735；Mattern,J.等,Brit.J.Cancer.73(1996)931-934；和Dvorak,H.F.等,Am.J.Pathol.146(1995)1029-1039)。VEGF是已经从数种来源分离的同二聚体糖蛋白。VEGF对内皮细胞显示高度特异的促有丝分裂活性。VEGF在胚胎血管生成期间在新血管形成中和在成年期间在血管发生中具有重要的调节功能(Carmeliet,P.等,Nature,380(1996)435-439；Ferrara,N.等,Nature,380(1996)439-442；综述见Ferrara,N.等,Endocr.Rev.18(1997)4-25)。抗VEGF中和性抗体抑制多种人肿瘤细胞系在小鼠中的生长(Kim,K.J.等,Nature362(1993)841-844；Warren,S.R.等,J.Clin.Invest.95(1995)1789-1797；Borgstrom,P.等,CancerRes.56(1996)4032-4039；和Melnyk,O.等,CancerRes.56(1996)921-924)。WO94/10202、WO98/45332、WO2005/00900和WO00/35956涉及针对VEGF的抗体。人源化单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab)(以商品名阿瓦斯汀销售)是一种在肿瘤治疗中使用的抗VEGF抗体(WO98/45331)。WO2010/040508A9和WO2011/117329涉及双特异性抗VEGF/抗ANG-2抗体及其治疗性用途，例如用于治疗癌症。WO2009/080253和WO2011/117330涉及双特异性二价抗体型式。PD-L1共刺激或对T细胞提供两种截然不同的信号是一种关于抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的广泛接受的模型(Laffertyetal.,Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci53:27-42(1975))。此模型进一步提供了自身与非自身的辨别和免疫耐受(Bretscheretal.,Science169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA96:185-190(1999)；Jenkinsetal.,J.Exp.Med.165:302-319(1987))。在主要组织相容性复合体(MHC)的背景中呈递的外来抗原肽的识别后，第一信号或抗原特异性信号经由T细胞受体(TCR)转导。第二或共刺激信号通过抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子投递至T细胞，诱导T细胞以促进克隆扩充，细胞因子分泌和效应器功能(Lenschowetal.,Ann.Rev.Immunol.14:233(1996))。在共刺激缺失下，T细胞能对抗原刺激变得不应，不发起有效的免疫应答，并且进一步可以导致对外来抗原的耐受或耗竭。简单的两信号模型可能过度简化，因为TCR信号的强度实际上对T细胞活化和分化具有定量影响(Violaetal.,Science273:104-106(1996)；Sloan-Lancaster,Nature363:156-159(1993))。而且，如果TCR信号强度高的话，T细胞活化甚至能在共刺激信号缺失下发生。更为重要的是，T细胞接受正和负第二共刺激信号两者。此类正和负信号的调节对于在维持免疫耐受性和防止自身免疫的同时使宿主的保护性免疫应答最大化是至关重要的。负第二信号对于诱导T细胞耐受性似乎是必需的，而正信号促进T细胞活化。虽然简单的两信号模型仍然为未免疫淋巴细胞提供有效解释，但是宿主的免疫应答是一个动态过程，并且也可以对抗原暴露的T细胞提供共刺激信号。共刺激的机制是治疗学方面感兴趣的，因为已经显示了共刺激信号的操作提供增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。最近，已经发现了T细胞功能障碍或无反应性与抑制性受体(编程性死亡1多肽(PD-1))的诱导且持续的表达并行发生。因此，靶向PD-1和经由与PD-1的相互作用发信号的其它分子，诸如编程性死亡配体1(PD-Ll)和编程性死亡配体2(PD-L2)的治疗剂是强烈感兴趣的领域。已经提出抑制PD-1信号传导作为增强T细胞免疫以治疗癌症(例如肿瘤免疫)和感染(包括急性和慢性感染二者，例如持久的)的手段。然而，既然针对此途径中的靶物的最佳治疗剂仍然有待商品化，那么存在重大的未满足的医疗需求。针对PD-L1的抗体记载于例如WO2010/077634。WO2010/077634还提示PD-L1抗体有效治疗癌症。而且，所述文件提示所述PD-L1抗体在PD-L1抗体与传统疗法(例如血管发生抑制等等)治疗肿瘤免疫的组合治疗中的治疗性用途。仍然需要基于结合ANG本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合血管生成素2(ANG‑2)的抗体,其中该抗体在与结合PD‑L1的抗体的组合疗法中施用,用于a)治疗癌症,b)延迟癌症进展,c)延长罹患癌症的患者的存活,或d)刺激细胞介导的免疫应答。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.04.23 EP 15164803.71.一种结合血管生成素2(ANG-2)的抗体,其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于a)治疗癌症,b)延迟癌症进展,c)延长罹患癌症的患者的存活,或d)刺激细胞介导的免疫应答。2.用于依照权利要求1使用的结合ANG-2的抗体,其中该抗体结合ANG-2和VEGF。3.用于依照权利要求2使用的结合ANG-2和VEGF的抗体,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。4.用于依照权利要求1使用的结合ANG-2的抗体,其中该抗体在与结合VEGF的抗体和结合编程性死亡配体1(PD-L1)的抗体组合疗法中施用。5.用于依照权利要求1至5任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:(a)SEQIDNO:4的可变重链域VH,和SEQIDNO:5的可变轻链域VL,或(b)SEQIDNO:10的可变重链域VH,和SEQIDNO:5的可变轻链域VL。6.用于依照权利要求2至5任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQIDNO:8的可变重链域VH,和SEQIDNO:9的可变轻链域VL。7.用于依照权利要求2至3任一项使用的结合ANG-2和VEGF的抗体,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:a)结合ANG-2的一个或多个结合位点包含SEQIDNO:10的可变重链域VH,和SEQIDNO:5的可变轻链域VL；和b)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQIDNO:8的可变重链域VH,和SEQIDNO:9的可变轻链域VL。8.用于依照权...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·赫廷，HJ·米勒，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH