用于治疗血管性眼病的方法和制剂技术

本发明专利技术提供了用于治疗、预防眼病或减轻其严重性的方法。本发明专利技术的方法包含对有此需要的个体施用治疗组合物，其包含血管生成素‑2(Ang‑2)抑制剂例如抗Ang‑2抗体与血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂(例如阿帕西普)。

Methods and formulations for the treatment of vascular eye diseases

The present invention provides methods for treating or preventing eye diseases or reducing their severity. The method of the invention includes is such a need for administering a therapeutic composition, comprising 2 angiogenin (Ang 2) inhibitors such as anti Ang 2 antibody and vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonists (such as Alpa Heap).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血管性眼病的方法和制剂专利
本专利技术涉及治疗或改善血管性眼病的至少一种症状或适应症的方法，包括对有此需要的个体施用包含血管生成素-2(Ang-2)抑制剂和血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂的药物制剂。背景血管性眼病是当今老龄化人群视力丧失的主要原因。这些疾病的特征在于生长入视网膜的异常“漏血”血管。对该患者群体的最大贡献者的两个是糖尿病视网膜病变和渗出性年龄相关性黄斑变性。糖尿病视网膜病变(DR)在美国是视力缺损的主要原因(Klein等人1984，Ophthalmology91：1464-1474；Moss等人1998，Ophthalmology105：998-1003)。糖尿病视网膜病变由从基膜增厚开始的微血管代偿失调导致(Ruggiero等人1997，DiabetesMetab.23：30-42)，且最终导致血管闭塞和新生血管形成(Porta等人2002，Diabetologia.45：1617-1634)。据估计约28％的40岁和以上的糖尿病患者具有DR，且4.4％具有威胁视力的DR(Zhang等人2010，JAMA.304：649-656)。糖尿病黄斑水肿(DM本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗血管性眼病或眼障碍的方法，包含对有此需要的个体通过玻璃体内施用治疗有效量的包含血管生成素‑2(Ang‑2)抑制剂的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.25 US 62/084,003;2015.04.14 US 62/147,232;1.用于治疗血管性眼病或眼障碍的方法，包含对有此需要的个体通过玻璃体内施用治疗有效量的包含血管生成素-2(Ang-2)抑制剂的药物组合物。2.权利要求1的方法，其中所述药物组合物还包含血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂。3.权利要求1-2任一项的方法，其中所述药物组合物包含约10-120mg/mL的Ang-2抑制剂。4.权利要求3的方法，其中所述药物组合物包含10mg/ml、20mg/ml、60mg/mL或120mg/mL的Ang-2抑制剂。5.权利要求2-4任一项的方法，其中所述药物组合物包含约40mg/mL的VEGF拮抗剂。6.权利要求1-5任一项的方法，其中对有此需要的个体施用0.5mg-10mg剂量的Ang-2抑制剂。7.权利要求2-6任一项的方法，其中对有此需要的个体施用50μg-5mg剂量的VEGF拮抗剂。8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述眼病或眼障碍选自糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜新生血管化、视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞、多息肉状脉络膜血管病和脉络膜新生血管化。9.权利要求1-8任一项的方法，其中所述眼病或眼障碍是年龄相关性黄斑变性。10.权利要求1-8任一项的方法，其中所述眼病或眼障碍是糖尿病黄斑水肿。11.用于抑制视网膜血管发生的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的药物组合物，其包含Ang-2抑制剂与VEGF拮抗剂。12.权利要求11的方法，其中将Ang-2抑制剂与VEGF拮抗剂通过玻璃体内联合施用。13.权利要求11-12任一项的方法，其中以约1-10μg的剂量施用Ang-2抑制剂。14.权利要求11-13任一项的方法，其中以约1-10μg的剂量施用VEGF拮抗剂。15.权利要求11的方法，其中将Ang-2抑制剂与VEGF拮抗剂通过皮下联合施用。16.权利要求15的方法，其中以5-30mg/kg个体体重的剂量施用Ang-2抑制剂。17.权利要求15或16的方法，其中以5-30mg/kg个体体重的剂量施用VEGF拮抗剂。18.权利要求11-17任一项的方法，其中联合治疗与单独施用Ang-2抑制剂或VEGF拮抗剂相比将血管面积减少了至少65％。19.权利要求11-18任一项的方法，其中所述视网膜血管发生与眼病或眼障碍相关，所述眼病或眼障碍选自糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜新生血管化、视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞、多息肉状脉络膜血管病和脉络膜新生血管化。20.抑制视网膜新生血管化的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的包含Ang-2抑制剂与VEGF拮抗剂的药物组合物。21.权利要求20的方法，其中将Ang-2抑制剂与VEGF拮抗剂通过玻璃体内联合施用。22.权利要求21的方法，其中以0.1-10.0mg的剂量施用Ang-2抑制剂，并且以约0.1mg-5mg的剂量施用VEGF拮抗剂。23.权利要求20的方法，其中将Ang-2抑制剂以15mg/kg个体体重的剂量通过静脉内施用，每2周1次。24.权利要求23的方法，其中将VEGF拮抗剂以0.1-5mg的剂量通过玻璃体内施用。25.权利要求20-24任一项的方法，其中所述视网膜新生血管化与眼病或眼障碍相关，所述眼病或眼障碍选自糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜中央静脉闭塞和视网膜分支静脉闭塞。26.用于抑制血管渗漏的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的包含Ang-2抑制剂与VEGF拮抗剂的药物组合物。27.权利要求26的方法，其中与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比，将所述血管渗漏抑制至少3周。28.权利要求27的方法，其中与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比，将所述血管渗漏抑制3周以上。29.权利要求26或28的方法，其中与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比，将所述血管渗漏抑制至少8周。30.权利要求26-29任一项的方法，其中与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比，将所述血管渗漏抑制至少10周。31.权利要求26-30任一项的方法，其中以约5-50mg/kg个体体重与0.05-2mg的VEGF拮抗剂的组合的剂量施用Ang-2抑制剂。32.权利要求31的方法，其中以约15mg/kg个体体重与125μg的VEGF拮抗剂的组合的剂量施用Ang-2抑制剂。33.权利要求26-30任一项的方法，其中通过静脉内或皮下施用Ang-2抑制剂。34.权利要求26-33任一项的方法，其中通过玻璃体内使VEGF拮抗剂。35.权利要求26-30任一项的方法，其中将Ang-2抑制剂与VEGF拮抗剂通过玻璃体内联合施用。36.权利要求35的方法，其中将Ang-2抑制剂以约500μg的剂量与约125μg的VEGF拮抗剂联合施用。37.权利要求26-36任一项的方法，其中所述血管渗漏与眼病或眼障碍相关，所述眼病或眼障碍选自糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜新生血管化、视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞、多息肉状脉络膜血管病和脉络膜新生血管化。38.权利要求26-37任一项的方法，其中所述血管渗漏与视网膜新生血管化相关。39.用于抑制具有眼病的个体的血管渗漏的方法，该方法包含对有此需要的个体施用单剂量的VEGF拮抗剂，然后施用一个或多个剂量的包含Ang-2抑制剂的药物组合物。40.权利要求39的方法，其中以100-500μg的剂量施用VEGF拮抗剂。41.权利要求39或40任一项的方法，其中通过玻璃体内施用VEGF拮抗剂。42.权利要求39-41任一项的方法，其中通过静脉内或皮下施用Ang-2抑制剂。43.权利要求39-42任一项的方法，其中每2周1次施用一个或多个剂量的Ang-2抑制剂。44.权利要求39-43任一项的方法，其中Ang-2抑制剂的一个或多个剂量各自包含15mg/kg个体体重。45.权利要求39-44任一项的方法，其中与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比，将血管渗漏抑制至少4周。46.权利要求45的方法，其中与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比，将血管渗漏抑制4周以上。47.权利要求45的方法，其中与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比，将血管渗漏抑制至少8周。48.权利要求47的方法，其中与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比，将血管渗漏抑制至少10周。49.权利要求39-48任一项的方法，其中所述血管渗漏与眼病或眼障碍相关，所述眼病或眼障碍选自糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜新生血管化、视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞、多息肉状脉络膜血管病和脉络膜新生血管化。50.权利要求39-49任一项的方法，其中所述血管渗漏与视网膜新生血管化相关。51.减少对具有眼病的个体施用的玻璃体内注射的次数的方法，该方法包含对有此需要的个体依次施用第一种初始剂量的药物组合物、然后施用一个或多个该药物组合物的二次剂量，所述药物组合物包含治疗有效量的Ang-2抑制剂与VEGF拮抗剂，其中VEGF拮抗剂的玻璃体内施用与已经单独施用VEGF拮抗剂的个体相比被减少至每9周1次。52.权利要求51的方法，其中一个或多个二次剂量包含2-10个剂量的药物组合物。53.权利要求52的方法，其中将药物组合物的至少2个二次剂量施用于个体，且其中在紧接在前剂量之后1-4周施用每个二次剂量。54.权利要求51-53任一项的方法，其中药物组合物的初始剂量和一个或多个二次剂量各自包含约0.5-10mg的Ang-2抑制剂。55.权利要求51-54任一项的方法，其中通过静脉内或皮下施用Ang-2抑制剂。56.权利要求51-55任一项的方法，其中以约1-5mg的剂量施用VEGF拮抗剂。57.权利要求51-56任一项的方法，其中所述眼病选自糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜新生血管化和脉络膜新生血管化。58.用于抑制脉络膜新生血管化的方法，包含对有此需要的个体施用治疗有效量的包含Ang-2抑制剂的药物组合物。59.权利要求58的方法，其中以约10-50mg/kg个体体重的剂量通过皮下施用Ang-2抑制剂。60.权利要求59的方法，其中以25mg/kg个体体重的剂量施用Ang-2抑制剂。61.权利要求58-60任一项的方法，其中脉络膜新生血管化与眼病或眼障碍相关，所述眼病或眼障碍选自糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞和多息肉状脉络膜血管病。62.权利要求1-61任一项的方法，其中Ang-2抑制剂是抗Ang-2抗体或其抗原结合片段。63.权利要求62的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDRs)和具有SEQIDNO：2的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的CDRs。64.权利要求63的方法，其中所述抗体或抗原结合片段包含具有SEQIDNO：3的氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)、具有SEQIDNO：4的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQIDNO：5的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQIDNO：6的氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)、具有SEQIDNO：7的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQIDNO：8的氨基酸序列的LCDR3。65.权利要求64的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO：2的氨基酸序列的LCVR。66.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·维蒂，K·A·埃里克森，K·W·楚，S·J·威甘德，J·曹，I·B·洛博夫，S·瓦德瓦，K·S·格拉哈姆，D·迪克斯，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US