抗TIM‑3抗体制造技术

本发明专利技术公开了抗TIM‑3抗体，以及包含该抗体的药物组合物，以及使用该抗体的用途和方法，例如治疗癌症，感染性疾病或T细胞功能障碍性疾病。本发明专利技术还公开了针对TIM‑3和其他靶标的双特异性抗体，优选实施方式是针对TIM‑3和CD3的双特异性抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TIM-3抗体
本专利技术涉及结合T细胞免疫球蛋白粘蛋白3(TIM-3)的抗体。
技术介绍
T细胞耗竭是许多慢性感染和癌症中出现的T细胞功能障碍的状态。它通过T细胞效应子功能不良、抑制性受体的持续表达和与功能性效应子或记忆性T细胞的转录状态不同的转录状态而确定。耗竭阻碍了对感染和肿瘤的最佳控制(EJohnWherry.,自然免疫学“NatureImmunology”12,492-499(2011))。T细胞耗竭的特征在于T细胞功能逐步和渐进性的丧失。在慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染期间，耗竭是明确的，并且通常在抗原续存(antigenpersistence)的情况下发生，其在许多慢性感染(包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒感染)以及肿瘤转移期间都有出现。耗竭不是均匀的失能定型，因为表型和功能缺陷的等级可以表现出来，这些细胞与原型效应子、记忆和无能T细胞不同。耗竭的T细胞在高等级慢性感染期间最常出现，抗原刺激的水平和持续时间是该过程的关键决定因素(Yi等,免疫学“Immunology”2010年4月；129(4):474-481)。循环的人肿瘤特异性CD8+T细胞可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种能结合TIM‑3的抗体或抗原结合片段，任选分离的，具有氨基酸序列i)–vi)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.27 GB 1419089.6;2014.10.27 GB 1419092.01.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，任选分离的，具有氨基酸序列i)–vi)：或其变体，其中序列(i)至(vi)的一个或多个中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸替代。2.如权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，具有包含以下CDR的至少一个轻链可变区：LC-CDR1:RASQDIGSYLA(SEQIDNO:6)LC-CDR2:AASTLQS(SEQIDNO:7)LC-CDR3:QQSYSSPPT(SEQIDNO:8)。3.如权利要求1或2所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，具有包含以下CDR的至少一个重链可变区：4.如权利要求1-3任一项所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述抗体是细胞毒性的。5.如权利要求1-4任一项所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，其中所述抗体有效恢复显示T细胞耗尽或T细胞无反应性的T细胞中的T细胞功能。6.一种任选分离的体外复合物，其包含与TIM-3结合的权利要求1至5中任一项所述的抗体或抗原结合片段。7.一种分离的轻链可变区多肽，包括以下CDR：LC-CDR1:RASQDIGSYLA(SEQIDNO:6)LC-CDR2:AASTLQS(SEQIDNO:7)LC-CDR3:QQSYSSPPT(SEQIDNO:8)。8.一种分离的重链可变区多肽，包括以下CDR：9.一种如权利要求7所述的分离的轻链可变区多肽与权利要求8所述的重链可变区多肽组合。10.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，包含重链和轻链可变区序列，其中：重链包含分别与SYYMH(SEQIDNO:58)或GYTFTSYYMH(SEQIDNO:24)、IINPSGGSTSYAQKFQG(SEQIDNO:25)、SPGVVTALFDY(SEQIDNO:26)具有至少85％总体序列同一性的HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，和轻链包含分别与RASQDIGSYLA(SEQIDNO:6)、AASTLQS(SEQIDNO:7)、QQSYSSPPT(SEQIDNO:8)具有至少85％总体序列同一性的LC-CDR1，LC-CDR2，LC-CDR3。11.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，任选分离的，包含重链和轻链可变区序列，其中：重链序列与重链序列：SEQIDNO：19具有至少85％的序列同一性；和轻链序列与轻链序列：SEQIDNO：1具有至少85％的序列同一性。12.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，任选分离的，具有氨基酸序列i)–vi)：或其变体，其中序列(i)至(vi)的一个或多个中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸替代。13.如权利要求12所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，具有包含以下CDR的至少一个轻链可变区：LC-CDR1:RASQSVGSYLA(SEQIDNO:9)LC-CDR2:DATNRAT(SEQIDNO:10)LC-CDR3:QHRRT(SEQIDNO:11)。14.如权利要求12或13所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，具有包含以下CDR的至少一个重链可变区：15.如权利要求12-14任一项所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述抗体是细胞毒性的。16.如权利要求12-15任一项所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，其中所述抗体有效恢复显示出T细胞耗尽或T细胞无反应性的T细胞中的T细胞功能。17.一种任选分离的体外复合物，其包含与TIM-3结合的权利要求12至16中任一项所述的抗体或抗原结合片段。18.一种分离的轻链可变区多肽，包括以下CDR：LC-CDR1:RASQSVGSYLA(SEQIDNO:9)LC-CDR2:DATNRAT(SEQIDNO:10)LC-CDR3:QHRRT(SEQIDNO:11)。19.一种分离的重链可变区多肽，包括以下CDR：20.一种如权利要求18所述分离的轻链可变区多肽与权利要求19所述的重链可变区多肽组合。21.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，包含重链和轻链可变区序列，其中：重链包含分别与SSDYYWG(SEQIDNO:59)或GGSIGSSDYYWG(SEQIDNO:27)、SIYYSGSTYYNPSLKS(SEQIDNO:28)、GEHRGEFDY(SEQIDNO:29)具有至少85％总体序列同一性的HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，和轻链包含分别与RASQSVGSYLA(SEQIDNO:9)、DATNRAT(SEQIDNO:10)、QHRRT(SEQIDNO:11)具有至少85％总体序列同一性的LC-CDR1，LC-CDR2，LC-CDR3。22.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，任选分离的，包含重链和轻链可变区序列，其中：重链序列与重链序列：SEQIDNO：20具有至少85％的序列同一性；和轻链序列与轻链序列：SEQIDNO：2具有至少85％的序列同一性。23.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，任选分离的，具有氨基酸序列i)–vi)：或其变体，其中序列(i)至(vi)的一个或多个中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸替代。24.如权利要求23所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，具有包含以下CDR的至少一个轻链可变区：LC-CDR1:RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQIDNO:12)LC-CDR2:LGSNRAS(SEQIDNO:13)LC-CDR3:MQGTHWPPT(SEQIDNO:14)。25.如权利要求23或24所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，具有包含以下CDR的至少一个重链可变区：26.如权利要求23-25任一项所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述抗体是细胞毒性的。27.如权利要求23-26任一项所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，其中所述抗体有效恢复显示出T细胞耗尽或T细胞无反应性的T细胞中的T细胞功能。28.一种任选分离的体外复合物，其包含与TIM-3结合的权利要求23-27中任一项所述的抗体或抗原结合片段。29.一种分离的轻链可变区多肽，包括以下CDR：LC-CDR1:RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQIDNO:12)LC-CDR2:LGSNRAS(SEQIDNO:13)LC-CDR3:MQGTHWPPT(SEQIDNO:14)。30.一种分离的重链可变区多肽，包括以下CDR：31.一种如权利要求29所述的分离的轻链可变区多肽与权利要求30所述的重链可变区多肽组合。32.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，包含重链和轻链可变区序列，其中：重链包含分别与SSNWWS(SEQIDNO:60)或GGSISSSNWWS(SEQIDNO:30)、EIYHSGSTNYNPSLKS(SEQIDNO:31)、VVAVAGTVDY(SEQIDNO:32)具有至少85％总体序列同一性的HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，和轻链包含分别与RSSQSLLHSNGYNYLD(SEQIDNO:12)、LGSNRAS(SEQIDNO:13)、MQGTHWPPT(SEQIDNO:14)具有至少85％总体序列同一性的LC-CDR1，LC-CDR2，LC-CDR3。33.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，任选分离的，包含重链和轻链可变区序列，其中：重链序列与重链序列：SEQIDNO：21具有至少85％的序列同一性；和轻链序列与轻链序列：SEQIDNO：3具有至少85％的序列同一性。34.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，任选分离的，具有氨基酸序列i)–vi)：或其变体，其中序列(i)至(vi)的一个或多个中的一个或两个或三个氨基酸被另一个氨基酸替代。35.如权利要求34所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，具有包含以下CDR的至少一个轻链可变区：LC-CDR1:RASQSVSSSYLA(SEQIDNO:15)LC-CDR2:GASSRAT(SEQIDNO:16)LC-CDR3:QQYGSSPIT(SEQIDNO:17)。36.如权利要求34或35所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，具有包含以下CDR的至少一个重链可变区：37.如权利要求34-36任一项所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，所述抗体是细胞毒性的。38.如权利要求34-37任一项所述的抗体或抗原结合片段，其特征在于，其中所述抗体有效恢复显示出T细胞耗尽或T细胞无反应性的T细胞中的T细胞功能。39.一种任选分离的体外复合物，其包含与TIM-3结合的权利要求34-38中任一项所述的抗体或抗原结合片段。40.一种分离的轻链可变区多肽，包括以下CDR：LC-CDR1:RASQSVSSSYLA(SEQIDNO:15)LC-CDR2:GASSRAT(SEQIDNO:16)LC-CDR3:QQYGSSPIT(SEQIDNO:17)。41.一种分离的重链可变区多肽，包括以下CDR：42.一种如权利要求40所述的分离的轻链可变区多肽与权利要求41所述的重链可变区多肽组合。43.一种能结合TIM-3的抗体或抗原结合片段，包含重链和轻链可变区序列，其中：重链包含分别与SYYMH(SEQIDNO:58)或GYTFTSYYMH(SEQIDNO:24)、IINPSGGSTSYAQKFQG(SEQIDNO:25)、DQYSSGWYYYGMDV(SEQI...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪正一，胡雪玲，杨淑斌，吴云佩，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡,SG