免疫球蛋白在婴幼儿血管瘤病程进展中的作用制造技术

本发明专利技术公开了免疫球蛋白在婴幼儿血管瘤病程进展中的作用。本发明专利技术针对免疫球蛋白在婴幼儿血管瘤病程进展中的作用及机制进行研究，通过检测抗体和补体膜攻击复合体在不同时期IH中的表达分布情况，发现IgG‑C5b‑9的共沉积与IH的消退存在相关性；通过体外药物干预实验，检测IVIg对HemECs的增殖及分泌VEGF情况的影响，发现浓度大于等于10mg/mL的IVIg可显著抑制HemECs的增殖，为揭示抗体补体系统与IH发生发展的关系奠定基础，同时为探索治疗IH提供新的思路。

The role of immune globulin in progress in the course of infantile hemangioma

The present invention discloses immunoglobulin in infantile hemangioma in the course of action. The present invention is directed to immune globulin effect and mechanism of progress in infantile hemangioma in the course of the study, through the detection of antibody and complement membrane attack complex expression in different periods in IH distribution, that correlation between subsided co deposition with IH IgG C5b 9 existence; through drug intervention in vitro, detect the proliferation of IVIg the HemECs and secretion of VEGF case, found that the concentration is greater than or equal to 10mg/mL IVIg could significantly inhibit the proliferation of HemECs, lay the foundation for revealing the relationship between antibody complement system and the development of IH, and to explore the treatment of IH to provide new ideas.

【技术实现步骤摘要】
免疫球蛋白在婴幼儿血管瘤病程进展中的作用
本专利技术属于医药
，涉及免疫球蛋白在婴幼儿血管瘤病程进展中的诊断和/治疗作用。
技术介绍
婴幼儿血管瘤(Infantilehemangioma，IH)是婴幼儿最常见的先天性良性肿瘤，发病率约为4％～10％，且呈逐年升高趋势。发生于口腔颌面部的IH约占全身病变的60％，多见于面颈部皮肤、皮下组织，少数见于口腔黏膜。约10％的IH生长快速，如不积极处理，可出现呼吸道阻塞、视力受损、溃疡、感染、出血、畸形等多种并发症，甚至危及生命，给患儿及家庭造成严重的社会心理伤害。IH多在出生后数天内出现，早期表现为红色小斑点，伴随患儿的快速生长期，一般在4周及4-5个月时呈现快速生长。1岁以后进入自然消退过程，可持续3-8年甚至更长时间，多数为不完全消退，消退后常遗留有色素沉积、瘢痕、纤维增生、皮肤萎缩下垂等。目前国际上主张对IH进行早期积极干预以减少并发症，常用的治疗方法有多种，如手术切除、激光治疗、硬化治疗等。自2008年Léauté-LabrèzeC等偶然发现口服普萘洛尔(心得安)具有治疗IH的作用以来，该方法逐渐成为近年来治疗IH的主要方法，但在适应症、并发症、作用机理等方面仍存在争议。IH在组织学上表现为以血管瘤内皮细胞(Hemangiomaendothelialcells，HemECs)为主，成纤维细胞、脂肪细胞、肥大细胞、周细胞等多种细胞并存的血管性肿瘤，HemECs作为IH的主要细胞成分，直接决定着IH的各种生物学特性。研究表明，增殖期IH以HemECs为主，且细胞表现较为活跃的增殖活性。而随着病变的进展，HemECs发生凋亡，并逐渐被脂肪细胞取代。现阶段针对IH的药物研究多以HemECs为研究对象，通过研究药物对HemECs增殖或凋亡的调控机制，揭示IH的发病机理，探索其治疗IH的潜能。体液免疫是机体免疫系统的重要组成部分，在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。肿瘤抗原能刺激B淋巴细胞或记忆B淋巴细胞增殖分化成的浆细胞，进而分泌抗肿瘤抗体，可与相应抗原发生特异性结合，通过补体依赖的细胞毒作用(Complement-dependentcytotoxity，CDC)、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(Antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC)以及抗体的调理作用等发挥杀伤肿瘤细胞作用。分子水平的研究表明，抗体的分子结构为球蛋白，即免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)。人体中参与体液免疫的Ig主要有5种：IgG、IgA、IgM、IgE、IgD。其中IgG的血清含量最高，约占75％-85％，是激活补体系统，发挥抗肿瘤作用的重要抗体。IgG可通过经典途径(IgG1、IgG2、IgG3)或替代途径(IgG4)激活补体系统，形成膜攻击复合体(Membraneattackcomplex，MAC)，发挥溶菌或溶细胞的作用。在肿瘤免疫中，肿瘤抗原与抗体结合，形成抗原抗体复合物，通过补体激活的经典途径，依次激活C1、C4、C2、C3、C5，最终形成以C5b-9为主要成分的MAC，形成跨膜通道，使水和无机盐自由进出，K+外溢，大量Ca2+向细胞内弥散，最终导致细胞溶解和死亡。对儿童免疫系统发育的研究表明，胎儿和新生儿无产生IgG和IgA的B细胞，其体内的IgG主要来源于母体，出生后3-5个月降至最低，随后逐渐恢复，约3-5岁接近成人水平。IH的病程演变与婴幼儿体液免疫的成熟存在一定相关性，早产低体重患儿的体液免疫发育更不完善，而其血管瘤发病率也较高。另有研究表明，IH患儿在1岁以前血清IgG和IgA水平较正常儿童偏低。补体系统的发育相对更为复杂，新生儿即存在分泌补体的能力，儿童的总补体水平一般在6月龄左右即可基本发育到成人水平，但补体系统的各种成分多在1岁左右基本发育成熟。静脉注射用人免疫球蛋白(Intravenousimmunoglobulin，IVIg)由健康人血浆经分离纯化、病毒灭活处理制成，主要成分为IgG。免疫球蛋白可占95％以上，且各亚型分布情况与体内情况基本相似，主要辅料为山梨醇或麦芽糖。临床上可用于治疗原发性Ig缺乏症、继发性Ig缺陷病、自生身疫病等。经静脉输注后能显著提高受者血清IgG水平，增强免疫调节功能。有研究表明，在小鼠体内，IVIg可通过促进NK细胞产生IL-12，进而抑制肿瘤的扩散。通过ELISA实验证明，IVIg在下肢缺血小鼠模型中可减轻血管内皮生长因子(VEGF)介导的再灌注损伤。在系统性毛细血管渗漏综合征的临床研究中发现，IVIg可降低患者血清VEGF水平，进而改善疾病状态下的血管内皮高通透性，发挥治疗作用。然而现有技术中免疫球蛋白在婴幼儿血管瘤病程进展中的作用及机制尚未有报道。
技术实现思路
针对上述现有技术存在的问题，本专利技术针对免疫球蛋白在婴幼儿血管瘤病程进展中的作用及机制进行研究，通过检测抗体和补体膜攻击复合体(MembraneAttackComplex,MAC)在不同时期IH中的表达分布情况，发现IgG-C5b-9的共沉积与IH的消退存在相关性；通过体外药物干预实验，检测IVIg对HemECs的增殖及分泌VEGF情况的影响，发现浓度大于等于10mg/mL的IVIg可显著抑制HemECs的增殖，基于此，专利技术人提出了本专利技术。本专利技术的目的之一在于提供静脉注射用人免疫球蛋白(IVIg)在治疗婴幼儿血管瘤中的用途。本专利技术的目的之二在于提供IgG和C5b-9在婴幼儿血管瘤病程进展诊断中的应用。针对上述专利技术目的，具体的，本专利技术提供以下技术方案：首先，本专利技术公开了静脉注射用人免疫球蛋白(IVIg)在制备治疗婴幼儿血管瘤的药物中的用途。静脉注射用人免疫球蛋白(IVIg)在制备抑制血管瘤内皮细胞HemECs增殖的药物中的用途。所述药物优选的，还包括药用辅料；更优选的，药用辅料为固态或液态，固态形式的制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸；其中优选，粉剂及片剂可包含约5％至约95％的活性成分；固体辅料选自碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖；液态形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液，优选的，液态选自非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及造影剂的口服溶液；此外，所述药物可制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。所述药物用药的有效浓度为10mg/mL及以上，所述有效浓度为到达病灶的体内药物的浓度。其次，本专利技术公开了IgG和C5b-9在制备针对婴幼儿血管瘤病程进展的诊断试剂中的应用。所述诊断试剂用于检测婴幼儿血管瘤组织中IgG和C5b-9的表达情况。优选的，所述诊断试剂为免疫荧光染色检测IgG和C5b-9的共沉积情况的试剂。婴幼儿血管瘤病程进展的诊断包括：增殖早期(0-5月)瘤体内仅少数血管内红细胞表面可见IgG和C5b-9的表达；增殖晚期(5-12月)瘤体内可见多数血管内内皮附近IgG阳性表达；C5b-9表达较不明显；消退期(12月以上)瘤体内可见IgG和C5b-9阳性共沉积，主要分布在肿瘤中残存血管附近；瘤周正常组织中，未见明显的IgG和C5b-9阳性表达。本专利技术取得了以下效果：(1)现阶段的研究中，针对免疫系统在IH病程演变中的作用的研究较少，相关研究均主要针对免疫细胞，特别是巨本文档来自技高网...

【技术保护点】
静脉注射用人免疫球蛋白(IVIg)在制备治疗婴幼儿血管瘤的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.静脉注射用人免疫球蛋白(IVIg)在制备治疗婴幼儿血管瘤的药物中的用途。2.静脉注射用人免疫球蛋白(IVIg)在制备抑制血管瘤内皮细胞HemECs增殖的药物中的用途。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物还包括药用辅料；优选的，药用辅料为固态或液态；固态形式的制剂选自粉剂、片剂、分散颗粒、胶囊、药丸；其中优选，粉剂及片剂可包含约5％至约95％的活性成分；固体辅料选自碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或者乳糖；液态形式的制剂选自溶液、悬浮液及乳液；优选的，液态选自非经肠注射用水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及造影剂的口服溶液；所述药物制成注射用小水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物用药的有效浓度为10mg/mL及以上；优选的，所述药物用药的有效浓度为15mg/mL及以上。5.IgG和C5b-9在制备针对婴幼儿血管瘤病程进展的诊断试剂中的应用。6.根据权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘少华，王逸飞，杨爱军，
申请(专利权)人：山东大学齐鲁医院，
类型：发明
国别省市：山东,37