用于治疗骨髓增生异常综合征和铁粒幼红细胞性贫血的方法技术

在某些方面，本公开提供用于在脊椎动物(包括啮齿动物和灵长类动物，并且特别是人)中增加红细胞和/或血红蛋白水平的组合物和方法。在一些实施方案中，本公开的组合物可用于治疗或预防铁粒幼红细胞性贫血和骨髓增生异常综合征或者铁粒幼红细胞性贫血和骨髓增生异常综合征有关的一种或多种并发症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗骨髓增生异常综合征和铁粒幼红细胞性贫血的方法相关申请的交叉参考本申请权利要求2014年12月3号递交的美国临时申请序列号62/086977、2014年12月5号递交的美国临时申请序列号62/088087和2015年4月30号递交的美国临时申请序列号62/155395的优先权的利益。前述申请中每一个的公开通过参照以其全部结合到本文中。专利技术背景本公开涉及血细胞成分(包括红细胞、嗜中性粒细胞和血小板)产生失调的治疗。造血作用为在产后生活期间自主要位于骨髓、脾脏或淋巴结的自我更新造血干细胞形成血液的细胞成分。血细胞可分类为属于淋巴细胞系、髓细胞系或红细胞系。通过称为淋巴细胞增殖的过程，普通的淋巴系祖细胞产生T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突细胞。通过称为骨髓细胞生成的过程，普通的髓系祖细胞产生巨噬细胞、粒细胞(嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞)及凝血细胞(血小板)。最后，通过称为红细胞生成的过程，红系祖细胞产生红细胞(RBC，红细胞)。产后红细胞生成主要发生于骨髓和脾脏的红髓。各种信号通路的协同作用调控细胞增殖、分化、存活和死亡的平衡。在正常情况下，红细胞以保持体内红细胞总量不变的速率产生，并且这种产生可应答于各种刺激而增加或减少，包括氧张力或组织需求的增加或减少。红细胞生成过程开始于谱系限制性的前体细胞(lineage-committedprecursorcell)形成，并通过一系列不同的前体细胞类型进行。当网织红细胞释放入血并失去其线粒体和核糖体，同时呈现成熟红细胞的形态时，发生红细胞生成的最后阶段。血液中的网织红细胞水平升高或者网织红细胞:红细胞比率升高表明红细胞的产生速率增加。成熟的红细胞(RBC)负责脊椎动物循环系统中的氧输送。红细胞含有高浓度的血红蛋白，蛋白在肺中相对高的氧分压(pO2)下结合氧，并把氧气传递至相对低pO2的身体部位。促红细胞生成素(EPO)广泛认为是脊椎动物产后红细胞生成的显著正调控因子。EPO调控对组织氧张力减少(缺氧)和红细胞水平低或血红蛋白水平低的代偿性红细胞生成反应。在人类，EPO水平升高通过刺激骨髓和脾脏中产生红系祖细胞促进红细胞的形成。在小鼠，EPO主要在脾脏增强红细胞生成。EPO的作用通过属于细胞因子受体超家族的细胞表面受体介导。人EPO受体基因编码483个氨基酸的跨膜蛋白，然而，认为活性EPO受体即使在没有配体的情况下作为多聚复合物存在(参见例如美国专利第6319499号)。在哺乳动物细胞表达的克隆全长EPO受体，具有与红系祖细胞上的天然受体相似的亲和力结合EPO。EPO结合其受体引起构象变化，导致受体激活和生物效应，包括未成熟成红细胞的增殖增多、未成熟成红细胞的分化增多和红系祖细胞的凋亡减少[参见例如Liboi等.(1993)ProcNatlAcadSciUSA90:11351-11355；Koury等.(1990)Science248:378-381]。各种形式的重组EPO用于医生在各种临床环境下，特别是在贫血治疗中增加红细胞水平。贫血为一种广泛定义的病症，特征为血液中的血红蛋白或红细胞低于正常水平。在一些情况下，贫血由红细胞产生或存活中的原发性障碍(例如骨髓增生异常综合症)引起。更常见地，贫血继发于其他系统的疾病[参见例如Weatherall&Provan(2000)Lancet355,1169-1175]。贫血可能由于红细胞的产生速率减小或破坏速率增大或者由于红细胞因出血而损失造成。贫血可能由各种障碍造成，包括例如急性或慢性肾衰竭或终末期肾病、化疗治疗、骨髓增生异常综合征、类风湿性关节炎和骨髓移植。用EPO治疗一般造成健康人经数周时间血红蛋白升高约1-3g/dL。当给予贫血的个体时，这种治疗方案通常提供血红蛋白和红细胞水平显著增加，并导致改善生活质量和延长生存期。然而，EPO不是一律有效的，并且许多个体即使大剂量也是难治的[参见例如Horl等.(2000)NephrolDialTransplant15,43-50]。例如，超过50%的癌症患者对EPO反应不充分，并且约10%的终末期肾病患者对EPO反应低[参见例如Glaspy等.(1997)JClinOncol15,1218-1234;Demetri等.(1998)JClinOncol16,3412-3425]。尽管抗EPO的分子机制目前还不清楚，但是几种因素(包括炎症、铁和维生素缺乏、透析不充分、铝中毒和甲状旁腺功能亢进)可预测治疗反应不佳。另外，最近的证据表明，较高剂量的EPO可能与心血管疾病的发病率、肿瘤生长的风险增加以及在某些患者人群的死亡率有关[参见例如Krapf等.(2009)ClinJAmSocNephrol4:470-480;Glaspy(2009)AnnuRevMed60:181-192]。因此，有人推荐以最低剂量给予基于EPO的治疗化合物(例如促红细胞生成素刺激剂,ESAs)，使得患者能够避免红细胞输注[参见例如Jelkmann等.(2008)CritRevOncol.Hematol67:39-61]。以遗传性和获得性两种形式发生的铁粒幼红细胞性贫血，特征为在骨髓中存在“环形铁粒幼红细胞”。这些独特的红细胞前体(成红细胞)可根据核周含铁颗粒的存在来确认，后者通过用普鲁士蓝进行组织学染色显示，并表明线粒体中有病理性铁沉积[参见例如Mufti等.(2008)Haematologica93:1712-1717；Bottomley等.(2014)HematolOncolClinNAm28:653-670]。获得性铁粒幼红细胞性贫血最常发生在骨髓增生异常综合征(MDS)的情况下，MDS为一组异质性造血干细胞障碍，估计在美国每年影响30000-40000名患者[Bejar等.(2014)Blood124:2793-2803]。这些障碍特征为造血作用无效、异常“发育不良的”细胞形态学及克隆进化到急性髓性白血病的可能性。如以下讨论的那样，MDS遗传基础的最新进展有潜力极大地改善其诊断和治疗。高度需要对MDS、铁粒幼红细胞性贫血以及这些障碍的并发症的有效治疗，但这种需要尚未得到满足。内源性EPO水平在MDS患者亚群通常升高，因此表明EPO在这些患者身上的疗效有所下降。据估计，不到10%的MDS患者对EPO反应良好[Estey(2003)CurrOpinHematol10,60-67]，而最近的一项元分析发现，EPO响应率依研究而定在30%-60%范围内[Moyo等.(2008)AnnHematol87:527-536]。与其他MDS患者相比较，具有环形铁粒幼红细胞的患者往往处于明显更低的出现急性髓性白血病的风险下，并因此长期受益于不造成全身性的铁负荷并相反有助于减少经常出现在这种患者身上的铁超负荷的抗贫血治疗剂[参见例如Temraz等,2014,CritRevOncolHematol91:64-73]。因此，本公开的一个目的是提供用本文公开的ActRII拮抗剂治疗患有MDS和铁粒幼红细胞性贫血的患者的方法，并且具体地讲，指导选择最有可能由于治疗而显示红细胞、嗜中性粒细胞及其他血细胞治疗性有益增加的MDS患者。专利技术概述在某种程度上，本公开提供用一种或多种Ac本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在人患者中治疗或预防铁粒幼红细胞性贫血的方法，所述方法包括给予有需要的患者包含SEQ ID NO: 44的氨基酸序列的多肽，并且其中患者给药方案包括给予患者0.75‑1.75 mg/kg的多肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.03 US 62/086977;2014.12.05 US 62/088087;201.一种用于在人患者中治疗或预防铁粒幼红细胞性贫血的方法，所述方法包括给予有需要的患者包含SEQIDNO:44的氨基酸序列的多肽，并且其中患者给药方案包括给予患者0.75-1.75mg/kg的多肽。2.权利要求1的方法，其中所述多肽由SEQIDNO:44的氨基酸序列组成。3.权利要求1或2的方法，其中所述多肽为二聚体。4.权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述多肽结合于GDF11。5.权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述多肽结合于GDF8。6.权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述多肽结合于GDF11和GDF8。7.权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述多肽包含一种或多种选自以下的氨基酸修饰：糖基化氨基酸、聚乙二醇化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化的氨基酸及缀合于脂质部分的氨基酸。8.权利要求7的方法，其中所述多肽为糖基化的并具有哺乳动物的糖基化模式。9.权利要求8的方法，其中所述多肽具有可得自中国仓鼠卵巢细胞系的糖基化模式。10.权利要求1-9中任何一项的方法，其中所述多肽皮下给予患者。11.权利要求1-10中任何一项的方法，其中所述给药方案进一步包括每3周1次给予患者多肽。12.权利要求1-11中任何一项的方法，其中所述患者具有不期望的高水平内源性EPO。13.权利要求1-12中任何一项的方法，其中所述患者先前已用一种或多种EPO受体激动剂治疗。14.权利要求13的方法，其中所述患者对EPO受体激动剂反应不充分。15.权利要求13的方法，其中所述患者对EPO受体激动剂不再反应。16.权利要求13-15中任何一项的方法，其中所述EPO受体激动剂为EPO。17.权利要求1-16中任何一项的方法，其中所述治疗增加红细胞水平。18.权利要求1-17中任何一项的方法，其中所述治疗增加血红蛋白水平。19.权利要求18的方法，其中所述治疗导致血红蛋白增加≥1.5g/dL≥2周。20.权利要求18的方法，其中所述治疗导致血红蛋白增加≥1.5g/dL≥8周。21.权利要求1-20中任何一项的方法，其中所述患者已在治疗开始前被给予一次或多次血细胞输注。22.权利要求1-21中任何一项的方法，其中所述患者为输注负担低的患者。23.权利要求1-21中任何一项的方法，其中所述患者为输注负担高的患者。24.权利要求21-23中任何一项的方法，其中所述治疗降低血细胞输注负担。25.权利要求24的方法，其中相对于治疗开始前的相同时间，所述治疗降低血细胞输注≥50%至少4周。26.权利要求24的方法，其中相对于治疗开始前的相同时间，所述治疗降低血细胞输注≥50%至少8周。27.权利要求1-26中任何一项的方法，其中所述患者患有骨髓增生异常综合征。28.权利要求27的方法，其中所述患者具有低或中等的国际预后评分系统(InternationalPrognosticScoringSystem)(IPSS)或IPSS-R分数。29.权利要求1-28中任何一项的方法，其中所述铁粒幼红细胞性贫血患者具有作为骨髓红细胞前体在他或她骨髓中的百分数，至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%的环形未成熟细胞。30.权利要求1-29中任何一项的方法，其中所述治疗增加嗜中性粒细胞水平。31.权利要求1-30中任何一项的方法，其中所述患者具有对一种或多种SF3B1突变检测呈阳性的骨髓细胞。32.权利要求1-31中任何一项的方法，其中所述患者具有对一种或多种DNMT3A突变检测呈阳性的骨髓细胞。33.权利要求1-32中任何一项的方法，其中所述患者具有对一种或多种TET2突变检测呈阳性的骨髓细胞。34.权利要求1-33中任何一项的方法，其中所述治疗降低铁超负荷。35.一种用于在有需要的受试者中治疗或预防骨髓障碍的方法，所述方法包括给予受试者ActRII拮抗剂，其中所述受试者具有对SF3B1突变检测呈阳性的骨髓细胞，任选地SF3B1基因的突变在外显子、内含子或者5’或3’非翻译区，任选地SF3B1的突变造成基因编码蛋白质的氨基酸序列发生变化，或者不造成氨基酸序列发生改变，和任选地SF3B1基因的突变造成基因编码的蛋白质的氨基酸发生选自以下的变化：K182E、E491G、R590K、E592K、R625C、R625G、N626D、N626S、H662Y、T663A、K666M、K666Q、K666R、Q670E、G676D、V701I、I704N、I704V、G740R、A744P、D781G、A1188V、N619K、N626H、N626Y、R630S、I704T、G740E、K741N、G742D、D894G、Q903R、R1041H、I1241T、G347V、E622D、Y623C、R625H、R625L、H662D、H662Q、T663I、K666E、K666N、K666T、K700E和V701F。36.权利要求35的方法，其中所述受试者患有选自以下的障碍：铁粒幼红细胞性贫血、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓性白血病(AML)。37.权利要求35或36的方法，其中给予所述ActRII拮抗剂治疗或预防铁粒幼红细胞性贫血的一种或多种并发症。38.权利要求35的方法，其中所述受试者患有MDS。39.权利要求38的方法，其中所述受试者具有环形未成熟细胞。40.权利要求35-39中任何一项的方法，其中所述受试者具有SF3B1、SRSF2、DNMT3A和TET2的一种或多种的体细胞突变。41.权利要求38-40中任何一项的方法，其中所述受试者具有低或中等的国际预后评分系统(InternationalPrognosticScoringSystem)(IPSS)或IPSS-R分数。42.权利要求35-41中任何一项的方法，其中所述受试者具有作为骨髓红细胞前体在他或她骨髓中的百分数，至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%的环形未成熟细胞。43.权利要求35-42中任何一项的方法，其中所述受试者先前已用一种或多种EPO受体激动剂治疗。44.权利要求43的方法，其中所述受试者对EPO受体激动剂反应不充分。45.权利要求43的方法，其中所述受试者对EPO受体激动剂不再反应。46.权利要求43-45中任何一项的方法，其中所述EPO受体激动剂为EPO。47.一种用于在有需要的受试者中治疗或预防MDS的方法，所述方法包括给予受试者ActRII拮抗剂，其中所述受试者先前已用EPO受体激动剂治疗。48.权利要求47的方法，其中所述受试者具有选自以下的MDS亚型：难治性血细胞减少伴单系发育不良(RCUD)的MDS、难治性血细胞减少伴多系发育不良和环形铁粒幼红细胞增多(RCMD-RS)的MDS、伴SF3B1、SRSF2、DNMT3A和TET2的一种或多种的体细胞突变的MDS、没有ASXL1或ZRSR2的体细胞突变的MDS、伴铁超负荷的MDS及伴嗜中性白血球减少症的MDS。49.权利要求47或48的方法，其中所述受试者具有低或中等的国际预后评分系统(InternationalPrognosticScoringSystem)(IPSS)或IPSS-R分数。50.权利要求47-49中任何一项的方法，其中所述受试者具有环形未成熟细胞。51.权利要求50的方法，其中所述受试者具有作为骨髓红细胞前体在他或她骨髓中的百分数，至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%的环形未成熟细胞。52.权利要求47-51中任何一项的方法，其中所述受试者具有对SF3B1基因突变检测呈阳性的骨髓细胞。53.权利要求47-52中任何一项的方法，其中所述受试者先前已用一种或多种EPO受体激动剂治疗。54.权利要求53的方法，其中所述受试者对EPO受体激动剂反应不充分。55.权利要求53的方法，其中所述受试者对EPO受体激动剂不再反应。56.权利要求53-55中任何一项的方法，其中所述EPO受体激动剂为EPO。57.权利要求47-56中任何一项的方法，其中所述治疗增加红细胞水平。58.权利要求47-57中任何一项的方法，其中所述受试者已在ActRII拮抗剂治疗开始前被给予一次或多次血细胞输注。59.权利要求47-58中任何一项的方法，其中所述治疗降低血细胞输注负担。60.权利要求59的方法，其中相对于ActRII拮抗剂治疗开始前的相同时间，所述治疗降低血细胞输注大于50%4-8周。61.权利要求47-60中任何一项的方法，其中所述治疗降低铁超负荷。62.权利要求47-61中任何一项的方法，其中所述治疗降低肝脏铁含量。63.权利要求47-62中任何一项的方法，其中所述治疗增加嗜中性粒细胞水平。64.权利要求47-63中任何一项的方法，其中所述治疗延迟转化为急性髓性白血病(AML)。65.一种用于在受试者中治疗或预防骨髓障碍的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的ActRII拮抗剂，其中所述受试者具有对选自以下的基因的一种或多种突变检测呈阳性的骨髓细胞：SF3B1、DNMT3A和TET2。66.权利要求65的方法，其中所述受试者对一种或多种SF3B1突变检测呈阳性。67.权利要求66的方法，其中所述SF3B1突变中的一种或多种处于SF3B1外显子。68.权利要求66或67的方法，其中所述SF3B1突变中的一种或多种处于SF3B1内含子。69.权利要求66-68中任何一项的方法，其中所述SF3B1突变中的一种或多种处于SF3B15’和/或3’区。70.权利要求66-69中任何一项的方法，其中所述SF3B1突变中的一种或多种造成由突变SF3B1基因编码的蛋白质的氨基酸发生缺失、添加和/或替换。71.权利要求70的方法，其中所述一种或多种SF3B1突变造成选自以下的一种或多种氨基酸替换：K182E、E491G、R590K、E592K、R625C、R625G、N626D、N626S、H662Y、T663A、K666M、K666Q、K666R、Q670E、G676D、V701I、I704N、I704V、G740R、A744P、D781G、A1188V、N619K、N626H、N626Y、R630S、I704T、G740E、K741N、G742D、D894G、Q903R、R1041H、I1241T、G347V、E622D、Y623C、R625H、R625L、H662D、H662Q、T663I、K666E、K666N、K666T、K700E、V701F和E783K。72.权利要求67的方法，其中所述一种或多种SF3B1突变处于选自以下的SF3B1外显子：外显子14、外显子15和外显子16。73.权利要求65-72中任何一项的方法，其中所述受试者对一种或多种DNMT3A突变检测呈阳性。74.权利要求73的方法，其中所述DNMT3A突变中的一种或多种处于DNMT3A外显子。75.权利要求73或74的方法，其中所述DNMT3A突变中的一种或多种处于DNMT3A内含子。76.权利要求73-75中任何一项的方法，其中所述DNMT3A突变中的一种或多种处于DNMT3A5’和/或3’区。77.权利要求73-76中任何一项的方法，其中所述DNMT3A突变中的一种或多种造成由突变DNMT3A基因编码的蛋白质的氨基酸发生缺失、添加和/或替换。78.权利要求77的方法，其中所述一种或多种DNMT3A突变造成选自以下的一种或多种氨基酸替换：R882C、R882H、P904L和P905P。79.权利要求74的方法，其中所述一种或多种DNMT3A突变处于选自以下的DNMT3A外显子：外显子10、外显子18和外显子22。80.权利要求73的方法，其中所述一种或多种DNMT3A突变引入提前终止密码子。81.权利要求80的方法，其中所述一种或多种DNMT3A突变选自Y436X和W893X。82.权利要求65-81中任何一项的方法，其中所述受试者对一种或多种TET2突变检测呈阳性。83.权利要求82的方法，其中所述TET2突变中的一种或多种处于TET2外显子。84.权利要求82或83的方法，其中所述TET2突变中的一种或多种处于TET2内含子。85.权利要求82-84中任何一项的方法，其中所述TET2突变中的一种或多种处于TET25’和/或3’区。86.权利要求82-85中任何一项的方法，其中所述TET2突变中的一种或多种造成由突变TET2基因编码的蛋白质的氨基酸发生缺失、添加和/或替换。87.权利要求86的方法，其中所述一种或多种TET2突变造成选自以下的一种或多种氨基酸替换：E47Q、Q1274R、W1291R、G1370R、G1370E、N1387S和Y1724H。88.权利要求83的方法，其中所述一种或多种TET2突变处于选自以下的TET2外显子：外显子1、外显子4、外显子5、外显子6、外显子7、外显子8和外显子9。89.权利要求82的方法，其中所述一种或多种TET2突变引入提前终止密码子。90.权利要求89的方法，其中所述一种或多种TET2突变选自：R550X、Q1009X、Y1337X、R1404X、R1516X和Q1652X。91.权利要求65-90中任何一项的方法，其中所述受试者患有贫血。92.权利要求65-91中任何一项的方法，其中所述受试者具有不期望的高水平内源性EPO。93.权利要求65-92中任何一项的方法，其中所述受试者先前已用一种或多种EPO受体激动剂治疗。94.权利要求93的方法，其中所述受试者对EPO受体激动剂反应不充分。95.权利要求93中任何一项的方法，其中所述受试者对EPO受体激动剂不再反应。96.权利要求93-95中任何一项的方法，其中所述EPO受体激动剂为EPO。97.权利要求65-96中任何一项的方法，其中所述治疗延迟转化为白血病。98.权利要求96的方法，其中所述治疗延迟转化为急性髓性白血病。99.权利要求65-98中任何一项的方法，其中所述受试者为前-白血病患者。100.权利要求65-99中任何一项的方法，其中所述治疗增加受试者的红细胞水平和/或血红蛋白水平。101.权利要求65-100中任何一项的方法，其中所述受试者已在ActRII拮抗剂治疗开始前被给予一次或多次血细胞输注。102.权利要求65-101中任何一项的方法，其中所述治疗降低血细胞输注负担。103.权利要求102的方法，其中相对于ActRII拮抗剂治疗开始前的相同时间，所述治疗降低血细胞输注大于约30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%4-8周。104.权利要求102的方法，其中相对于ActRII拮抗剂治疗开始前的相同时间，所述治疗降低血细胞输注大于约50%4-8周。105.权利要求65-104中任何一项的方法，其中所述治疗降低铁超负荷。106.权利要求65-105中任何一项的方法，其中所述治疗降低肝和/或脾脏的铁含量。107.一种用于治疗或预防骨髓增生异常综合征(MDS)和/或MDS的一种或多种并发症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的ActRII拮抗剂，其中所述受试者具有对选自以下的基因的一种或多种突变检测呈阳性的骨髓细胞：SF3B1、DNMT3A和TET2。108.权利要求107的方法，其中所述受试者对一种或多种SF3B1突变检测呈阳性。109.权利要求108的方法，其中所述突变中的一种或多种处于SF3B1外显子。110.权利要求107或108的方法，其中所述SF3B1突变中的一种或多种处于SF3B1内含子。111.权利要求107-110中任何一项的方法，其中所述SF3B1突变中的一种或多种处于SF3B15’和/或3’区。112.权利要求107-111中任何一项的方法，其中所述SF3B1突变中的一种或多种造成由突变SF3B1基因编码的蛋白质的氨基酸发生缺失、添加和/或替换。113.权利要求112的方法，其中所述一种或多种SF3B1突变造成选自以下的一种或多种氨基酸替换：K182E、E491G、R590K、E592K、R625C、R625G、N626D、N626S、H662Y、T663A、K666M、K666Q、K666R、Q670E、G676D、V701I、I704N、I704V、G740R、A744P、D781G、A1188V、N619K、N626H、N626Y、R630S、I704T、G740E、K741N、G742D、D894G、Q903R、R1041H、I1241T、G347V、E622D、Y623C、R625H、R625L、H662D、H662Q、T663I、K666E、K666N、K666T、K700E、V701F和E783K。114.权利要求109的方法，其中所述一种或多种SF3B1突变处于选自以下的SF3B1外显子：外显子14、外显子14和外显子16。115.权利要求107-114中任何一项的方法，其中所述受试者对一种或多种DNMT3A突变检测呈阳性。116.权利要求115的方法，其中所述DNMT3A突变中的一种或多种处于DNMT3A外显子。117.权利要求115或116的方法，其中所述DNMT3A突变中的一种或多种处于DNMT3A内含子。118.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM阿蒂，CR罗瓦尔迪，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US