抑制人类免疫缺陷综合征病毒感染和增殖的药剂的用途制造技术

大环内酯类衍生物抑制人类免疫缺陷综合征病毒在来源于人单核细胞的巨噬细胞中感染和增殖的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利技术背景1.专利
本专利技术涉及抑制人类免疫缺陷综合征病毒(HIV-1)感染和增殖的药剂，HIV-1感染免疫活性细胞，如巨噬细胞或树突细胞，并导致免疫系统的破坏。更具体而言，本专利技术涉及抑制人类免疫缺陷综合征病毒感染和增殖的药剂的用途，该药剂抑制人类免疫缺陷综合征病毒感染来源于人单核细胞的M型巨噬细胞及其增殖。2.相关技术描述有超过4000万人感染人类免疫缺陷综合征病毒(HIV-1)，其中估计约有500万患者发展为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。AIDS是一种世界范围的传染病。对HIV-1感染患者的高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)在二十世纪九十年代早期出现。由于其在临床领域的应用，获得了较好的治疗效果，如降低AIDS患者血浆中的病毒计数，导致CD4数量的回复。然而，另一方面，应当认识到，针对巨噬细胞(MΦ)的病毒仍在网状内皮组织中存在1)，2)，并且在接受HAART的患者中在HAART约半年到几年后发现HAART抗性株。此外，由于HAART治疗成本昂贵，发达国家的患者得以优先治疗，而发展中国家的患者不能接受这种治疗，因为发达国家与发展中国家(具有80％以上的HIV患者)的经济实力存在差异，而且这种治疗不能帮助中断病毒的国际分布，因此，为了抑制抗性株的出现，需要多种联合治疗，而且还有患者由于腹部综合征和造血损伤不能接受这种治疗的报道，因而指出了HAART的医学和社会应用的限制。HIV-1是一种感染免疫活性细胞(如巨噬细胞和树突细胞)，破坏免疫系统的病毒。根据最近的研究，逐渐清楚了HIV-1在巨噬细胞中的感染和增殖对于HIV-1传染力的保持和致病机理的发展起重要作用3)，因此，希望研制可抑制HIV-1在巨噬细胞中感染和增殖的新药。尽管进行了关于HIV-1感染巨噬细胞的大量实验，还用巨噬细胞株进行了许多研究，结果是，采用这些细胞株的实验结果不总是反映体内组织巨噬细胞的功能。Akagawa等人成功地由单核细胞分别诱导了发生HIV-1增殖的巨噬细胞和抑制HIV-1增殖的巨噬细胞这两种类型，进一步证实了抑制增殖的巨噬细胞可能是人肺泡巨噬细胞的一种模型，因此，在这种类似于体内巨噬细胞的系统中有可能分析HIV-1的感染、增殖和抑制其增殖的机制4)-9)。另外，众所周知大环内酯类可有效治疗弥漫性全细支气管炎(DPB)和耳鼻科疾病，其作用机制已知，除了抗菌作用外，还可诱发抗炎症作用10)。特别是，有一篇报道指出，通过检查大环内酯类在组织中的积累，在巨噬细胞中观察到几百到一千倍于外周淋巴细胞的积累，因此，认为大环内酯类对巨噬细胞的作用是重要的。根据上述背景，我们认为，研制可以弥补HAART的缺点、抑制HIV-1在巨噬细胞中的感染和增殖、旨在从淋巴网状内皮系统中去除针对巨噬细胞的HIV-1的药物，特别是根据世界水平基于AIDS治疗策略的观点研制便宜的化疗剂，对于HIV-1患者的治疗是有用的。我们研究了已知的大环内酯类衍生物是否具有抑制HIV-1感染和增殖的作用，惊奇地发现，它们对HIV-1在巨噬细胞中的感染和增殖具有抑制作用，并且证实对增殖的抑制作用表现为抑制巨噬细胞中酪氨酸激酶Hck蛋白的表达(这是病毒生长必需的)，并抑制P38MAPK的激活，于是形成了本专利技术。本专利技术的一个目的在于提供抑制人类免疫缺陷综合征病毒感染和增殖的药剂的用途，它可用于用便宜的化疗剂治疗HIV-1感染患者，以及用作HAART的辅药。专利技术概述本专利技术涉及大环内酯类衍生物抑制人类免疫缺陷综合征病毒在来源于人单核细胞的巨噬细胞中感染和增殖的用途。来源于人单核细胞的巨噬细胞是M型巨噬细胞。病毒增殖的抑制基于大环内酯类对酪氨酸激酶Hck蛋白的抑制作用和对巨噬细胞P38MAPK激活(这是病毒增殖必需的)的抑制。对HIV-1增殖具有这种抑制作用的已知大环内酯类衍生物均包含于本专利技术中。本专利技术使用的大环内酯类衍生物的优选实例有氧杂环十四烷-2，10-二酮，4[(2，6-双脱氧-3-O-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)氧]-14-乙基-7，12，13-三羟基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-吡喃己糖基]氧；11-(1’-羟丙基)-3-[2，6-双脱氧-3-C-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基]氧]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-吡喃己糖基)氧]-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三-氧杂三环[9.2.1.1.9.6]-十五烷-1-酮；6，15，16-三氧杂三环[10.2.1.11，4]十六烷，红霉素衍生物；4，13-二氧杂双环[8.2.1]十三-12-烯-5-酮，7-[(2，6-双脱氧-3-C-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)氧]-3-(1，2-二羟基-1-甲丁基)-2，6，8，10，12-五甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-吡喃己糖基]氧]；氧杂环-十四烷-2，10-二酮，4-[(2，6-双脱氧-3-O-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)氧]-14-乙基-12，13-二羟基-7-甲氧基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-吡喃己糖基]氧]；脱(3’-N-甲基)-8，9-脱水-假红霉素A6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-3’-N-磺酰基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-[3’-N-(3-羟基-1-丙基)]-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-3’-N-(2-乙酰氧基乙基)-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-3’-N-氰甲基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-3’-N-(2-氟乙基)-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-乙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二乙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-烯丙基-8，9-脱水-假红霉素A6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二烯丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-炔丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二炔丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-己基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二己基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-苄基-8，9-脱水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.大环内酯类衍生物用于制备通过抑制人类免疫缺陷综合征病毒在来源于人单核细胞的巨噬细胞中感染和增殖而治疗患者的药物之的用途，其中，大环内酯衍生物是下列之一氧杂环十四烷-2，10-二酮，4[(2，6-双脱氧-3-O-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)氧]-14-乙基-7，12，13-三羟基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-吡喃己糖基]氧；11-(1’-羟丙基)-3-[2，6-双脱氧-3-C-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基]氧]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-吡喃己糖基)氧1-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三-氧杂三环[9.2.1.1.9.6]-十五烷-1-酮；6，15，16-三氧杂三环[10.2.1.11，4]十六烷，红霉素衍生物；4，13-二氧杂双环[8.2.1]十三-12-烯-5-酮，7-[(2，6-双脱氧-3-C-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)氧]-3-(1，2-二羟基-1-甲丁基)-2，6，8，10，12-五甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-吡喃己糖基]氧]；氧杂环-十四烷-2，10-二酮，4-[(2，6-双脱氧-3-O-甲基-α-L-核糖-吡喃己糖基)氧]-14-乙基-12，13-二羟基-7-甲氧基-3，5，7，9，11，13-六甲基-6-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木糖-吡喃己糖基]氧]；脱(3’-N-甲基)-8，9-脱水-假红霉素A6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-3’-N-磺酰基-8，9-脱水-假红霉素A6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-[3’-N-(3-羟基-1-丙基)]-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-3’-N-(2-乙酰氧基乙基)-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-3’-N-氰甲基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；脱(3’-N-甲基)-3’-N-(2-氟乙基)-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-乙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二乙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-烯丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二烯丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-炔丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二炔丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’，3’-N，N-二丙基-8，9-脱水-假红霉素A 6，9-半缩酮或其盐；双-脱(3’-N-甲基)-3’-N-己基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：大村智，赤川清子，砂塚敏明，
申请(专利权)人：社团法人北里研究所，
类型：发明
国别省市：