高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，包括如下步骤：（1）双酯化反应；（2）萃取分离；（3）成盐反应；（4）制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品；（5）重结晶。本发明专利技术一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，工艺步骤简单、反应条件温和，收率较高，所得产品的纯度较高，适合于工业化生产、应用，市场前景广阔。

The synthesis method of high purity fumaric acid tenofovir two imidacloprid furosemide esters

The invention discloses a method for synthesizing high-purity fumaric acid tenofovir two imidacloprid furosemide esters, which comprises the following steps: (1) double esterification; extraction and separation; (2) (3) salt forming reaction; (4) preparation of fumaric acid tenofovir two imidacloprid furosemide esters (5) heavy crude; crystallization. The invention relates to a method for synthesizing high-purity fumaric acid tenofovir two imidacloprid furosemide esters, simple process, mild reaction conditions, high yield and the product purity is high, suitable for industrial production, application, market prospects.

【技术实现步骤摘要】
高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法
本专利技术涉及医药合成
，特别是涉及一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法。
技术介绍
富马酸替诺福韦酯是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗HIV－1的活性。富马酸替诺福韦酯的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入DNA中终止DNA链。在体外，可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷酸类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。替诺福韦酯可用于对HBV的治疗，特别是对拉米夫定耐药患者的治疗，对于此类患者，替诺福韦酯优于阿德福韦酯和恩替卡书，而且其肾毒性远低于阿德福韦酯。我国属于HBV感染高流行区，用药需求十分巨大，国内目前上市的抗HIV或抗HBV药，具有疗效差，副作用大、易形成耐药等缺点。另外，该药的原研制企业在专利USP5935946中公开了一条富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成路线，该路线以（S）一缩水甘油为起始原料，依次经催化氢化、成环与偶联反应得到富马酸替诺福韦二吡呋酯合成中的关键中间体（R）-1-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙基-2-醇。该工艺第一步用到催化氢化反应，在生产中存在不安全因素；第二步用到对湿气敏感的乙醇钠，同时用精馏法纯化该中间体，生产条件苛刻；而第三步反应温度较高，反应时间很长，导致这条路线能耗很大，生产成本很高。
技术实现思路
本专利技术主要解决的技术问题是提供一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，能够解决现有合成方法存在的不足之处。为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：提供一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，包括如下步骤：（1）双酯化反应：在惰性气体氛围下，将替诺福韦和三乙胺先后溶于有机溶剂中，搅拌混匀后，再在一定温度及搅拌状态下，快速滴加一定量的氯甲基异丙基碳酸酯，然后升温进行双酯化反应，并用TLC实时监测至反应完全，然后将反应体系降温至室温以下；（2）萃取分离：向步骤（1）中的反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌均匀后过滤、洗涤滤饼，并将过滤所得滤液及洗涤液合并，向其中加入一定量的蒸馏冷水震荡、萃取分离，将分离后的水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相合并进行水洗，向所得的水洗液中溶入一定量的氯化钠，再对其进行乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相合并，用一定量的饱和食盐水洗涤，最后用干燥剂干燥过滤，取滤液；（3）成盐反应：向步骤（2）中所得的滤液和富马酸加入到反应容器中，在惰性气体氛围下搅抖反应至溶液澄清；（4）制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品：将步骤（3）的反应液减压浓缩，然后将浓缩液冷却静置析晶，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤、抽干、鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品；（5）重结晶：在惰性气体氛围下，将步骤（4）中所得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品经加热搅抖溶于异丙醇中，然后将所得溶液静置冷却，使之重结晶，过滤，用冷异丙醇冲洗滤饼后，干燥得到富马酸替诺福韦二吡呋酯成品。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述替诺福韦、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3～3.5:5～5.5；所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述氯甲基异丙基碳酸酯的滴加温度为60～65℃，滴加时间为15～20min；所述双酯化反应的条件为：温度75～80℃，搅抖反应60～70min。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（1）中，所述反应体系的降温方法为：先采用水浴降温5～8min，后采用冰水浴在10-15min内将反应体系急速降到10-15℃。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（2）中，所述氯化钠的加入量与饱和食盐水中氯化钠的加入量相同，均为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的14～15倍；所述干燥剂为无水硫酸钠，其加入量为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的8～9倍。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（3）中，所述富马酸的加入量为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的0.7～1倍；所述反应的温度为40℃。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（4）中，所述静置结晶的条件为：先自然冷却至室温，再放于-10～-5℃的冰柜中冷却2～3h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述步骤（5）中，所述加热的温度为55～60℃，搅抖时间为15～20min；所述重结晶的条件为：自然冷至室温后，放于0～4℃的冰箱中静置冷藏2～3h。在本专利技术一个较佳实施例中，所述惰性气氛为氮气气氛。本专利技术的有益效果是：本专利技术一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，工艺步骤简单、反应条件温和，收率较高，所得产品的纯度较高，适合于工业化生产、应用，市场前景广阔。具体实施方式下面对本专利技术的较佳实施例进行详细阐述，以使本专利技术的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本专利技术的保护范围做出更为清楚明确的界定。本专利技术实施例包括：本专利技术揭示了一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，直接以市售替诺福韦为原料，经过双酯化反应、成盐反应和重结晶，得到成品富马酸替诺福韦二吡呋酯；具体包括如下步骤：（1）双酯化反应：在氮气氛围下，向反应容器中加入替诺福韦（PMPA）和N-甲基吡咯烷酮（NMP），控制反应温度在25～30℃下搅抖30min，使之溶解，然后再加入三乙胺（TEA），20～30℃下搅抖至均匀；将上述混合体系升温至60～65℃，并搅拌，在15～20min内快速滴加一定量的氯甲基异丙基碳酸酯（CMIC），然后升温至75～80℃，搅抖反应60～70min，当TLC实时监测反应原料基本反应完全（3%以下），且单酯含量在15%以下，产物主峰的面积在80%以上时，双酯化反应完全；然后将反应体系先采用水浴降温5～8min，后采用冰水浴在10-15min内将反应体系急速降到10-15℃；所述替诺福韦、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3～3.5:5～5.5；（2）萃取分离：向步骤（1）中的反应体系中加入乙酸乙酯（EA），恒温10～15℃，搅抖15min后过滤，每次用乙酸乙酯（EA）洗涤滤饼3次，并将过滤所得滤液及洗涤液合并，向其中加入10～15℃的蒸馏冷水震荡、萃取分离，将分离后的水相用乙酸乙酯萃取2次，萃取所得有机相合并进行水洗，向所得的水洗液中溶入一定量的氯化钠，搅抖溶解并降温到10～15℃，再用乙酸乙酯对其进行萃取，萃取所得有机相合并，用一定量的饱和食盐水洗涤，最后用干燥剂干燥过滤，取滤液；所述氯化钠的加入量与饱和食盐水中氯化钠的加入量相同，均为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的14～15倍；所述干燥剂为无水硫酸钠，其加入量为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的8～9倍；（3）成盐反应：向步骤（2）中所得的滤液加入到反应容器中，然后再加入富马酸，在氮气气氛下40℃搅抖反应至溶液澄清；所述富马酸的加入量为所述步骤（1）中替诺福韦摩尔数的0.7～1倍（4）制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品：将步骤（3）的反应液40℃下减压浓缩，蒸除大部分溶剂至有大量晶体析出，然后将浓缩液自然冷却至室温，再放于-10～-5℃的冰柜中静置冷却2～3h，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤、抽干、鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品；（5）重结晶：在氮气气氛保护下，向反应容器中同时加入步骤（4）中所得的富马酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）双酯化反应：在惰性气体氛围下，将替诺福韦和三乙胺先后溶于有机溶剂中，搅拌混匀后，再在一定温度及搅拌状态下，快速滴加一定量的氯甲基异丙基碳酸酯，然后升温进行双酯化反应，并用TLC实时监测至反应完全，然后将反应体系降温至室温以下；（2）萃取分离：向步骤（1）中的反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌均匀后过滤、洗涤滤饼，并将过滤所得滤液及洗涤液合并，向其中加入一定量的蒸馏冷水震荡、萃取分离，将分离后的水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相合并进行水洗，向所得的水洗液中溶入一定量的氯化钠，再对其进行乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相合并，用一定量的饱和食盐水洗涤，最后用干燥剂干燥过滤，取滤液；（3）成盐反应：向步骤（2）中所得的滤液和富马酸加入到反应容器中，在惰性气体氛围下搅抖反应至溶液澄清；（4）制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品：将步骤（3）的反应液减压浓缩，然后将浓缩液冷却静置析晶，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤、抽干、鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品；（5）重结晶：在惰性气体氛围下，将步骤（4）中所得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品经加热搅抖溶于异丙醇中，然后将所得溶液静置冷却，使之重结晶，过滤，用冷异丙醇冲洗滤饼后，干燥得到富马酸替诺福韦二吡呋酯成品。...

【技术特征摘要】
1.一种高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）双酯化反应：在惰性气体氛围下，将替诺福韦和三乙胺先后溶于有机溶剂中，搅拌混匀后，再在一定温度及搅拌状态下，快速滴加一定量的氯甲基异丙基碳酸酯，然后升温进行双酯化反应，并用TLC实时监测至反应完全，然后将反应体系降温至室温以下；（2）萃取分离：向步骤（1）中的反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌均匀后过滤、洗涤滤饼，并将过滤所得滤液及洗涤液合并，向其中加入一定量的蒸馏冷水震荡、萃取分离，将分离后的水相用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相合并进行水洗，向所得的水洗液中溶入一定量的氯化钠，再对其进行乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相合并，用一定量的饱和食盐水洗涤，最后用干燥剂干燥过滤，取滤液；（3）成盐反应：向步骤（2）中所得的滤液和富马酸加入到反应容器中，在惰性气体氛围下搅抖反应至溶液澄清；（4）制备富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品：将步骤（3）的反应液减压浓缩，然后将浓缩液冷却静置析晶，过滤，所得滤饼用乙酸乙酯洗涤、抽干、鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品；（5）重结晶：在惰性气体氛围下，将步骤（4）中所得的富马酸替诺福韦二吡呋酯粗品经加热搅抖溶于异丙醇中，然后将所得溶液静置冷却，使之重结晶，过滤，用冷异丙醇冲洗滤饼后，干燥得到富马酸替诺福韦二吡呋酯成品。2.根据权利要求1所述的高纯度富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述替诺福韦、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸酯的摩尔比为1:3～3.5:5～5.5；所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮。3.根据权利要求1所述的高纯度富马酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王多平，卫耿虎，史加桂，杨宇，
申请(专利权)人：江苏汉斯通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32