本发明专利技术涉及一种外消旋‑(3aR,7aR)‑5‑(叔丁氧羰基)‑八氢呋喃并[3,2‑c]吡啶‑3a‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分七步，首先由2‑溴乙醇和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中室温反应得到化合物2。然后化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N‑二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到化合物3。化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4。化合物4上氯甲酸苄酯得到化合物5。化合物5硼烷还原得到化合物6。最后化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气过夜反应得到目标化合物7。化合物7在甲醇和水的混合溶液中，用水和氢氧化锂水解，得到最终目标化合物8。
Racemic 5 (TERT butoxycarbonyl) synthesis method eight hydrogen furan and [3,2 c] 3A pyridine carboxylic acid
【技术实现步骤摘要】
外消旋-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法
本专利技术涉及化合物外消旋-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，即外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法。
技术介绍
化合物(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸(CAS：1314391-33-7)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，本专利技术分七步，第一步，首先由化合物1和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到化合物3，第三步，化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4，第四步，化合物4在四氢呋喃中，用正丁基锂作碱，上氯甲酸苄酯得到化合物5，第五步，化合物5在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，过夜反应，得到化合物7，第七步，化合物7在甲醇和水的混合溶液中，用水和氢氧化锂水解，得到最终化合物8。反应式如下：第一步反应温度为0-25℃，反应时间为3小时；第二步碳酸钾作碱；第三步50℃反应过夜，氢气压力为50Psi，；第四步反应温度为-78-25℃，反应时间为2小时；第五步，反应温度为0-60℃，时间1小时；第六步，反应温度50℃，催化剂氢氧化钯含水50%，氢气压力为50psi；第七步，甲醇和水的体积比为5:1，反应温度为25℃。本专利技术缩写的中文释义：NMM：N-甲基吗啉；RaneyNi：雷尼镍；n-BuLi：正丁基锂；CbzCl：氯甲酸苄酯；BMS：硼烷二甲硫醚；Boc2O：Boc酸酐；TLC：薄层色谱法。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料2-溴乙醇，通过六步合成外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸，该方法路线短，反应操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：第一步：将化合物1(250g,2mol)和NMM（232.5g，2.2mol）溶于二氯甲烷(1000mL)中，然后0℃加入丙炔酸乙酯（294g,3mol），然后室温反应3小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示反应完毕。将反应液倾倒入到水中，然后分离有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，然后干燥浓缩得到粗品，粗品通过柱层析得到化合物2。收率：72%。第二步：将混合物2（200g,0.897mol）和碳酸钾(371.3g,2.69mol)溶于二甲基甲酰胺(1.0L）中，0℃慢慢滴加氰乙酸乙酯。然后室温反应过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示反应完毕。然后体系过滤，母液减压浓缩。将母液旋干得到粗品加水（2.0L），乙酸乙酯萃取两次。然后将有机相干燥，浓缩得到粗品化合物3（200g）直接用于下一步。收率：100%。第三步：将化合物3（200g，0.78mol）溶于乙醇（1500mL）中，一次加入雷尼镍（200g）.然后通入压力为50psi的氢气，在50℃条件下过夜反应，TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物4（64.7g），收率：39%。第四步：将化合物4（62.0g，0.29mol）溶于无水四氢呋喃（600mL）中，然后在-78℃滴加正丁基锂。30分钟后，-78℃将氯甲酸苄酯滴加入反应体系中。然后恢复到室温反应2小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=20/1)显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到粗品化合物5（113g），直接投下一步。第五步：将化合物5（113g，0.326mol）溶于无水四氢呋喃（1000mL），然后0℃下滴加硼烷二甲硫醚（114mL，1.14mol）。然后反应体系回流1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应完毕。然后体系冷却到0℃，缓慢滴加正丁醇（500mL）淬灭。然后反应体系60℃回流1小时。反应液浓缩得到粗品。然后粗品通过柱层析得到化合物6（26.7g），收率：24.7%。第六步：将化合物6（51.0g，0.153mol）溶解于乙醇（1500mL）中，一次加入Boc酸酐（35.1g，0.2mol）和含水量50%的湿氢氧化钯催化剂（10g）。然后通入压力为50psi的氢气，在50℃条件下过夜反应。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应完毕。将反应液用硅藻土过滤，母液减压浓缩得到化合物7（78g），收率：100%。第七步：将化合物7（78g，0.26mol）溶解于甲醇和水（500mL：100mL）中，一次加入LiOH.H2O（24.1g，0.52mol）。然后室温反应2小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比=20/1)显示反应完毕。将反应液旋干，然后加水（100mL），甲基叔丁基醚萃取。用柠檬酸将水相pH调到3-4，用二氯甲烷萃取两次。有机相干燥，旋干，得到最终化合物8，收率77%。1CDCl3δ10.42(s,1H),4.18-4.15(d,J=13.2,2H),4.03-3.99(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.88(s,1H),3.09-3.03(m,2H),2.31-2.29(m,1H),1.96-1.85(m,3H),1.43(s,9H)。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种外消旋‑(3aR,7aR)‑5‑(叔丁氧羰基)‑八氢呋喃并[3,2‑c]吡啶‑3a‑羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，首先由化合物1和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N‑二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到得到化合物3，第三步，化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4，第四步，化合物4在四氢呋喃中，用正丁基锂作碱，上氯甲酸苄酯得到化合物5，第五步，化合物5在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，过夜反应，得到化合物7，第七步，化合物7在甲醇和水的混合溶液中， 用水和氢氧化锂水解，得到最终化合物8，反应式如下：
【技术特征摘要】
1.一种外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，首先由化合物1和丙炔酸乙酯在溶剂二氯甲烷中反应得到化合物2，第二步，化合物2和氰乙酸乙酯在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中室温反应过夜得到得到化合物3，第三步，化合物3进行催化加氢将氰基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换得到化合物4，第四步，化合物4在四氢呋喃中，用正丁基锂作碱，上氯甲酸苄酯得到化合物5，第五步，化合物5在四氢呋喃中用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物6，第六步，化合物6在乙醇中，用氢氧化钯作为催化剂，同时加入Boc酸酐，通入氢气，过夜反应，得到化合物7，第七步，化合物7在甲醇和水的混合溶液中，用水和氢氧化锂水解，得到最终化合物8，反应式如下：。2.根据权利要求1所述的外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3a-羧酸的合成方法，其特征是：第一步0-25℃反应3小时。3.根据权利要求1所述的外消旋-(3aR,7aR)-5-(叔丁氧羰基)-八氢呋喃并[3,2-c]吡啶-3...
【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，周强，赵红双，高明飞，于智宇，姚宝元，卢荣昌，白有银，孙春，刘雨雷，韩华欣，付新雨，卢仔倚，李旭东，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：上海药明康德新药开发有限公司，天津药明康德新药开发有限公司，武汉药明康德新药开发有限公司，无锡药明康德生物技术股份有限公司，无锡药明康德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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