一种环酯肽及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属医药化学领域。涉及一种式(Ⅰ)结构的环酯肽Oxoapratoxin E及其制备方法和应用。该环酯肽制备时先合成环合前体，去除N‑端和C‑端保护基后将大环关闭然后使用脱水试剂形成本发明专利技术的环酯肽。本发明专利技术的环酯肽经体外抗肿瘤活性筛选实验，结果表明，具有较强的抗肿瘤活性，在医药领域尤其是抗肿瘤药物的研发方面有潜在的应用价值。

Cyclic ester peptide and its preparation method and Application

The invention belongs to the field of medical chemistry. Relates to a type (I) of cyclic peptide Oxoapratoxin E ester and preparation method and application thereof. The cyclic ester peptide preparation before the synthesis of cyclization precursors, the removal of N and C end end protecting groups will then use the cyclic ester ring closing dehydration reagent form the present peptide. Cyclic depsipeptide the in vitro antitumor activity screening experiments, the results show that the strong antitumor activity, especially in the field of medicine has potential value in research and development of antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种环酯肽及其制备方法和应用
本专利技术属医药化学领域。涉及一种环酯肽及其制备方法和应用。
技术介绍
现有技术公开了Apratoxin是近年来发现的抗肿瘤活性最强的海洋天然产物之一，其对肿瘤细胞的半数抑制浓度在纳摩尔和皮摩尔级别((a)张伟等，有机化学，2014，34，475；(b)Tarsis,E.M.etal.Tetrahedron2015，71，5029；(c)Doi,T.Chem.Pharm.Bull.2014，62，735；(d)Luesch,H.etal.J.Am.Chem.Soc.2001，123，5418)。研究显示，该家族中的成员之一，apratoxinE(Matthew,S.etal.J.Nat.Prod.2008,71,1113)对结肠癌、宫颈癌和骨癌等癌细胞具有极强的杀伤作用，有望开发为抗肿瘤药物使用。然而，该天然产物含有不稳定且很难化学制备的噻唑啉环，这限制了其应用。基于现有技术的现状，本申请的专利技术人拟提供一种新的结构的环酯肽及其制备方法和应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新的结构的环酯肽及其制备方法。本专利技术的进一步目的是提供所述的环酯肽在制药中的用途。本专利技术提供了如下式(Ⅰ)所示化学结构的环酯肽，其分子式为C43H65N5O8，本专利技术中将apratoxinE中的噻唑啉环替换为较易合成的噁唑啉环(如下式(Ⅱ)所示)，制备时先合成环合前体，去除N-端和C-端保护基后将大环关闭然后使用脱水试剂，制得新的环酯肽结构，该新的环酯肽具有良好的抗肿瘤活性且克服了天然产物不易获取且稳定性较差的缺陷。具体的，本专利技术的环酯肽通过下述方法制备，其包括步骤：使用下式的化合物I和II，在缩合剂作用下形成化合物III；式中R是C1～C10的直链或支链烷基、芳香基、烯丙基；使用的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其组合；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-10～80摄氏度；反应时间为0.5～30小时；将化合物III用三氟乙酸处理后与化合物IV在缩合剂作用下形成环合前体化合物V；使用的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其组合；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-10～80摄氏度；反应时间为0.5～30小时；化合物V中，R是C1～C10的直链或支链烷基、芳香基、烯丙基，R1是叔丁氧羰基、9-芴氧羰基、苄氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基；将化合物V中的R及R1均转化为氢，本专利技术中，根据R及R1的不同，使用的条件为氢氧化钠等无机碱的溶液，催化氢化，酸裂解等，然后在缩合剂作用下形成化合物VI；使用的缩合剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其组合；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-10～80摄氏度；反应时间为0.5～30小时；将化合物VI以脱水试剂处理得到所述的式(Ⅰ)结构的环酯肽；其中，所采用的脱水试剂是二乙胺基三氟化硫、甲氧基羰酰磺胺酰)三乙基氢氧化铵；所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-80～50摄氏度；反应时间为0.5～30小时。本专利技术制得的环酯肽OxoapratoxinE进行了体外抗肿瘤活性筛选实验，结果表明，本专利技术的环酯肽OxoapratoxinE有较强的抗肿瘤活性，可进一步用于制备抗肿瘤药物。本专利技术的环酯肽可通过一些容易合成或购买到的商品化试剂进行人工合成制备。具体实施方式实施例1制备环酯肽，具体包括以下步骤：1、制备线性四肽(以R＝烯丙基为例)取化合物I(按文献方法制备，参见：Doi,T.；Numajiri,Y.；Munakata,A.；Takahashi,T.Org.Lett.2006,8,531-534.)492mg(1.1mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入化合物II(301.2mg,1.1mmol)和HATU(627.4mg,1.65mmol)，冰浴滴加DIPEA(576.0μL，3.3mmol)。氮气保护下室温搅拌12h，LC-MS显示反应完全。饱和氯化铵淬灭，二氯甲烷稀释，5％硫酸氢钾水溶液洗涤数次至水相近无色，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)得570.3mg白色固体III，收率73.4％。[α]D25＝-109.4(c1.0,CHCl3)；Rf＝0.29(PE:EA＝2:3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.13and7.08(bothd,J＝8.0Hz,total2H),6.86and6.78(bothd,J＝8.4Hz,total2H),5.94–5.79(m,1H),5.40(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),5.32–5.15(m,3H),4.94(d,J＝10.4Hz,1H),4.60(d,J＝4.8Hz,2H),3.93–3.82(m,1H),3.77(s,3H),3.70–3.54(m,1H),3.04(dd,J＝13.4,7.2Hz,1H),2.98(s,3H),2.91–2.83(m,1H),2.78and2.71(boths,total3H),2.27–2.06(m,2H),1.96(m,2H),1.83–1.76(m,1H),1.71(br,1H),1.59and1.53(boths,total3H),1.49and1.45(boths,total12H),1.31–1.24(m,4H),1.02–0.97(m,1H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.9,171.5,170.7,158.6,152.8,131.7,130.5,128.4,119.9,118.7,113.8,93.5,80.4,67.3,67.0,66.0,65.4,60.5,56.5,55.2,50.4,49.7,37.5,33.3,33.1,30.9,30.5,30.2,29.9,29.3,28.5,27.7,26.7,25.0,24.4,23.1,16.1,15.8,14.3,11.6,10.6；HRMS(ESI–TOF)calcdfor[C37H58N4O9+Na]+725.4096,found725.4112；2、引入脯氨酰脂肪链片段，制备环合前体(以R＝烯丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(Ⅰ)结构的环酯肽，其分子式为C43H65N5O8，

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)结构的环酯肽，其分子式为C43H65N5O8，2.权利要求1所述的环酯肽的制备方法，其特征是，其包括：使用如下式所示的化合物I和II，在缩合剂作用下形成化合物III，将化合物III用三氟乙酸处理后与化合物IV在缩合剂作用下形成环合前体化合物V，将化合物V中的R及R1转化为氢，然后在缩合剂作用下形成化合物VI，将化合物VI以脱水试剂处理得到式(Ⅰ)结构的环酯肽。3.如权利要求2所述的环酯肽的制备方法，其特征是，所述的化合物I和II在缩合剂作用下形成化合物III反应中，式中R选自C1～C10的直链或支链烷基、芳香基、烯丙基；使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮或其组合；所用溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其组合；反应温度为-10～80摄氏度；反应时间为0.5～30小时。4.如权利要求2所述的环酯肽的制备方法，其特征是，将化合物III用三氟乙酸处理后与化合物IV在缩合剂作用下形成环合前体化合物V反应中，使用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、(3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张伟，吴平，胥森瀚，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31