一种制备2,2’‑二硝基联苄的方法技术

本发明专利技术公开一种采用催化方法制备2,2’‑二硝基联苄的方法及这种制备方法所使用的催化剂制备方法。本发明专利技术的2,2’‑二硝基联苄制备方法是：使用邻硝基氯苄为原料，以氯代甲烷为溶剂，加入胺类牺牲剂，以贵金属金负载于纳米二氧化钛载体为催化剂，在光照射下进行反应，反应前充分超声分散，反应过程中溶剂回流，反应过程中反应体系进行搅拌保持悬浮状态，反应完成后固液分离后得到偶联产物2,2’‑二硝基联苄。本发明专利技术的制备方法极大地降低了传统工艺中高温所导致的能耗，避免了多步骤多次提纯带来的成本提升和产物损失，而且在生产中产生的三废少，工艺简洁，产品收率较高，符合绿色化学概念。

A method for the preparation of 2,2 'two nitro bibenzyl.

The invention discloses a preparation method of the catalyst by the catalytic preparation method of 2,2 'two nitro bibenzyl and the preparation method used. The invention of the 2,2 'two nitro bibenzyl preparation method is: using ortho nitro benzyl chloride as raw materials, with methyl chloride as solvent, adding amine sacrificial agent to precious metal supported on TiO2 as catalyst carrier, reaction under visible light irradiation, reaction well before the ultrasonic dispersion, solvent reflux reaction in the process of reaction in the process of mixing the suspension, after the completion of the reaction is obtained after solid-liquid separation coupling product 2,2' two nitro bibenzyl. The preparation method of the invention can greatly reduce energy consumption caused by the high temperature in the traditional process, to avoid the multi step purification times to bring the cost of upgrading and product loss, but also generated in the production of less waste, simple process, high product yield, consistent with the concept of green chemistry.

【技术实现步骤摘要】
一种制备2,2’-二硝基联苄的方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别是一种用于抗癫痫药物卡马西平的中间体的制备方法，确切讲本专利技术涉及一种采用催化方法制备2,2’-二硝基联苄的方法。
技术介绍
癫痫是一种慢性神经疾病，发病年龄跨度很大，即从新生儿阶段到老年均有可能发病。癫痫的病程长，有很高的不可预知性和突然性，严重影响患者日常生活和工作，患者及家属往往承受巨大的心理压力，是世界卫生组织重点防控的精神疾病之一。根据国家卫生部和中国抗癫痫协会的联合调查，我国癫痫患病率约7‰，活动性癫痫患病率约4.6‰。所以抗癫痫药物的研究作为该领域的一个热点研究方向，具有巨大的社会意义。卡马西平作为早已应用于临床的一种广谱抗癫痫药，对复杂局限性发作疗效较好，对强直痉挛性发作和单纯局限性发作也有很好疗效。而且对于外周神经痛疗效优于苯妥英钠，也可用于治疗躁狂症。在目前主流的卡马西平合成路线中，2,2’-二硝基联苄为其关键中间体，其合成方法直接影响该药品的毒副反应、生产成本和市场售价。目前该中间体的生产方法有以下几种：一、申请公布号CN105753709A的中国专利技术专利公开的一种2,2’二硝基联苄的制备方法，该方法采用了三步法，首先将邻硝基甲苯和邻硝基苯甲醛与离子液体和氢氧化钾混合偶联，生成1,2-二（2-硝基苯基）乙醇；再用三溴化磷进行溴代反应，生成1,2-二（2-硝基苯基）溴乙烷；最后使用硼氢化钠脱溴，得到目标产物。由于该方法步骤繁琐，需要反复提纯中间产物，而且生产出的卡马西平不可避免地有溴化物残留，患者服用后产生的毒副反应远大于无溴工艺产品，因而对产品的品质和售价产生较大的不利影响，工业化应用受限。二、《中国医药工业杂志》，第33卷，第11期，525-526《10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂的合成》公开了使用邻硝基甲苯为原料，以石油醚为溶剂，使用甲酸乙酯和甲醇钠，制备出目标产物。该方法为目前无溴法制备2,2’-二硝基联苄的主流方法，其具有反应条件温和。但是这一方法存在的不足是：其产品纯度较低，并且生产过程耗水量巨大，三废处理难度大、耗能高，不符合绿色化学的概念。因此，寻找一种绿色高效环保的制备2,2-二氨基联苄的方法迫在眉睫。
技术实现思路
在本专利技术提供一种可克服现有技术不足的，催化法制备2,2’-二硝基联苄的方法。本专利技术的制备2,2’-二硝基联苄的方法是：使用邻硝基氯苄为原料，以氯代甲烷为溶剂，加入胺类牺牲剂，以贵金属金负载于纳米二氧化钛载体为催化剂，在光照射下进行反应，反应前充分超声分散，反应过程中溶剂回流，反应过程中反应体系进行搅拌保持悬浮状态，反应完成后固液分离后得到偶联产物2,2’-二硝基联苄。优先地，本专利技术的制备2,2’-二硝基联苄的方法所使用的催化剂为负载型纳米金催化剂，催化剂用量为邻硝基氯苄用量质量比的5～25%，反应时光照射的波长为340～800nm。优选地，本专利技术的制备2,2’-二硝基联苄的方法在反应时光照射的波长为350～450nm。本专利技术的实验表明，在光照射下进行反应时采用二氯甲烷或四氯化碳为溶剂效果最好，而且在反应时溶剂浓度过浓存在原料的浪费，转化率上不去，但浓度过稀则会造成溶剂浪费，因此本专利技术推荐溶剂使用量控制在为邻硝基氯苄质量的50～300倍为宜，优先地的为邻硝基氯苄质量的150倍。本专利技术的制备2,2’-二硝基联苄的方法所使用的催化剂的制备方法为：将氯金酸甲醇溶液与纳米二氧化钛混合并充分搅拌均匀，水冷条件下用高压汞灯照射6h，待原浅黄色悬浊液转变为紫色后，离心分离，以水和乙醇清洗至中性，再进行干燥处理，金纳米颗粒粒径为3～30nm。本专利技术的催化剂还可采用下述方法制备：将纳米二氧化钛和氯金酸水溶液，搅拌均匀，放置于超声中30min，置于机械搅拌上，中速搅拌，同时在其中缓慢加入硼氢化钠水溶液，待完全加入后关闭机械搅拌，静置过夜，再离心分离，以水清洗至中性，再进行干燥处理，所形成金纳米颗粒粒径为3～30nm。本专利技术建议采用P25材料，负载于其上的金纳米颗粒粒径控制在5~20nm为好。上述两种催化剂的制备方法中，使用光照法制备的催化剂其附着的金纳米颗粒粒径小，分散性好，但是负载率低，一般在3%以下，而采用硼氢化钠制备时催化剂负载率较高，可以达到10%以上，但是粒径稍大。在催化剂用于制备2,2’-二硝基联苄时相同活性物质质量下催化反应，以用光照法制备的催化剂活性较高。优先地，本专利技术的催化剂制备方法中所用的二氧化钛为P25。本专利技术的这种光催化制备2,2’-二硝基联苄的方法，极大的降低了传统工艺中高温导致的能耗，在生产中采用一锅法，避免了多步骤多次提纯带来的成本提升和产物损失，而且在生产中产生的三废少，工艺简洁，产品收率较高，符合绿色化学概念，特别适合工业化生产。本专利技术催化剂制备方法简单、廉价，所得到的产物且经洗涤可反复使用。具体实施方式本专利技术以下通过具体的实例进行详细说明。实施例一A．负载型纳米金催化剂的制备取250ml烧瓶，加入200mgP25和5ml0.01mol/L的氯金酸水溶液，搅拌均匀，放置于超声中30min，置于机械搅拌上，中速搅拌。取100ml0.01mol/L的硼氢化钠水溶液，用注射泵以30ml/h的速度慢速加入到氯金酸P25混合液之中。待完全加入后关闭机械搅拌，静置过夜，离心分离，以水清洗至中性，放入烘箱干燥备用。B．2,2-二硝基联苄的制备取容量为5ml石英烧瓶，加入5mg负载型金纳米催化剂，20mg邻硝基氯苄，30mg二异丙基乙胺，3ml二氯甲烷，超声分散，打开卤素灯，反应7h。离心分离催化剂，收集反应产物。液相经GCMS检测，目标产物2,2’-二硝基联苄占55%，催化剂经水洗、乙醇清洗后烘干，可重复使用。实施例二A．负载型纳米金催化剂的制备取10ml石英水冷反应管，加入200mgP25和5ml0.01mol/L的氯金酸甲醇溶液，搅拌均匀，水冷条件下经由高压汞灯照射6h，原浅黄色悬浊液转变为紫色，离心分离，以水和乙醇清洗至中性，放入烘箱干燥备用。B．2,2-二硝基联苄的制备取容量为5ml石英烧瓶，加入5mg负载型金纳米催化剂，20mg邻硝基氯苄，28mg二异丙基乙胺，3ml四氯化碳，超声分散，打开高压汞灯，反应5h。离心分离催化剂，收集反应产物。液相经GCMS检测，目标产物2,2’-二硝基联苄占61%，催化剂经水洗、乙醇清洗后烘干，可重复使用。以上所述，仅为本专利技术的最佳实施例，并非用来限定本专利技术保护的范围，本专利技术所要求保护的范围以权利要求书记载的内容为准。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备2,2’‑二硝基联苄的方法，其特征在于：使用邻硝基氯苄为原料，以氯代甲烷为溶剂，加入胺类牺牲剂，以贵金属金负载于纳米二氧化钛载体为催化剂，在光照射下进行反应，反应前充分超声分散，反应过程中溶剂回流，反应过程中反应体系进行搅拌保持悬浮状态，反应完成后固液分离后得到偶联产物2,2’‑二硝基联苄。

【技术特征摘要】
1.一种制备2,2’-二硝基联苄的方法，其特征在于：使用邻硝基氯苄为原料，以氯代甲烷为溶剂，加入胺类牺牲剂，以贵金属金负载于纳米二氧化钛载体为催化剂，在光照射下进行反应，反应前充分超声分散，反应过程中溶剂回流，反应过程中反应体系进行搅拌保持悬浮状态，反应完成后固液分离后得到偶联产物2,2’-二硝基联苄。2.根据权利要求1所述的制备2,2’-二硝基联苄的方法，其特征在于：所使用的催化剂为负载型纳米金催化剂，催化剂用量为邻硝基氯苄用量质量比的5~25%，反应时光照射的波长为340～800nm。3.根据权利要求2所述的制备2,2’-二硝基联苄的方法，其特征在于反应时光照射的波长为350～450nm。4.根据权利要求3所述的制备2,2’-二硝基联苄的方法，其特征在于：所用的溶剂为二氯甲烷，其加入量为邻硝基氯苄质量的50～300倍。5.根据权利要求3所述的制备2,2’-二硝基联苄的方法，其特征在于：所用的溶剂为四氯化碳，其加入量为其加入量为邻硝基氯苄质量的50～300倍。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：马建泰，骆沙，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62