氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用技术

本发明专利技术提供了氘代脱氢3‑苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用，该类化合物具有通式(I)的结构，其合成方法包括：先将二乙酰基哌嗪二酮与氘醛化合物b发生缩合反应，形成含氘杂环化合物c，再与3‑苯甲酰苯甲醛类化合物发生缩合反应形成氘代脱氢3‑苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物。同时，本发明专利技术也提供了一种高效的高氘代率的氘醛中间体及含氘杂环中间体及其合成方法，同时也提供了一种高效的3‑苯甲酰苯甲醛类化合物的合成方法。经实验证明本发明专利技术提供的氘代脱氢3‑苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物具有抑制胰腺癌生长的作用。本发明专利技术提供了研究与开发所述相关化合物的抗胰腺癌的药物的方法。

Deuterated 3- dehydrogenation 4-benzoylphenyl o Pennsylvania Justin compounds and preparation method and application in preparation of anti-tumor drug.

The present invention provides pharmaceutical application of deuterated dehydrogenation of 3 4-benzoylphenyl o Pennsylvania Justin compounds and preparation method and in preparation of anti-tumor of the compounds with the general formula (I) structure, the synthetic method comprises the following steps: two acetyl piperazine ketone two and deuterium aldehyde compounds B the formation of condensation reaction of deuterium containing heterocyclic compounds C, and 3 benzoyl benzaldehydes condensation reaction to form deuterium dehydrogenation of 3 4-benzoylphenyl Pennsylvania Justin o compounds. At the same time, the invention also provides an efficient high deuterium content of deuterium deuterium containing heterocyclic aldehyde intermediates and intermediates and methods of synthesis, and the synthesis method of a high 3 benzoyl benzaldehydes are also provided. The experiment shows that the invention provides the deuterated dehydrogenation of 3 4-benzoylphenyl o Pennsylvania Justin compounds inhibit the growth of pancreatic cancer effect. The present invention provides a method for the study and development of related compounds against pancreatic cancer drugs.

【技术实现步骤摘要】
氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用
本专利技术属于化学和医药
，涉及医药化合物及其制备方法和应用，具体涉及氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤的药物中的应用。
技术介绍
众所周知，血管生成对肿瘤的生长和转移至关重要，因此肿瘤血管系统已成为极具价值的肿瘤治疗靶。一般说来，靶向肿瘤脉管系统的抗肿瘤药物主要包括抗血管生成剂和血管阻断剂(VDAs)，前者可抑制肿瘤新血管的生长，而后者则是靶向破坏为肿瘤细胞供应氧和营养的已有血管网。肿瘤血管具有与正常血管不同的异常结构，其内皮细胞增殖迅速，血管壁变薄而具高渗透性，导致高血流阻力。VDAs则可选择性作用于肿瘤血管内皮细胞，干扰其黏连结合部位和微管骨架，从而影响内皮细胞的迁移、附着和增殖，导致血管的蛋白渗透性和间隙压力增加，引起血浆渗漏、血管直径减小和血液黏滞度提高，最终致使血流进一步减慢，氧和营养供应阻断，导致肿瘤坏死。VDAs可分为配体靶向型VDAs和小分子VDAs两种类型，前者由靶向部分(如抗体、肽或生长因子)和效应子部分(可通过不同机制杀死肿瘤)组成，后者又可进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
氘代脱氢3‑苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物，其特征在于：其具有通式（I）所示结构：

【技术特征摘要】
1.氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物，其特征在于：其具有通式（I）所示结构：（I）其中R1为苯环上的一取代或多取代的取代基，所述R1选自氢、氘、卤素、羟基、甲氧基、氨基、苯基、氨基甲基苯基、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、C1-C24的烷氧基、羧基、羧酸酯基、酰胺基、N-单取代或N,N-双取代酰胺基、磺酸基、磺酸酯基、磺酰胺基、N-取代磺酰胺基、烷氧基、芳基烷氧基、烷硫基、氰基、氨基、取代的氨基、硝基、环烷基、环烯基、芳香基、取代的芳香基、芳香杂环基、芳氧基、芳酰基、环氧基、环酰基、芳香硫基或芳磺酰基中的至少一种；R2为氢或氘；X1为氧或硫；X2为-NH、氧或硫。2.根据权利要求1所述的氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物，其特征在于：所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物具体为：(3Z,6Z)-3-（3-苯甲酰苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-（3-（4-甲氧基苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-（3-（4-氟苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-（3-（4-氯苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-（3-（4-溴苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-（3-（4-甲基苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-（3-（4-氰基苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；(3Z,6Z)-3-（3-（4-硝基苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮；或(3Z,6Z)-3-（3-（3-氟苯甲酰）苯基）亚甲基-6-((5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基)哌嗪-2,5-二酮。3.合成权利要求1所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的氘醛中间体，其特征在于：其具有通式（Ⅱ）所示结构：（Ⅱ）其中X为-NH、氧或硫。4.根据权利要求3所述的合成所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的氘醛中间体，其特征在于：所述氘醛中间体具体为：5-叔丁基-1H-咪唑-4-氘代甲醛；5-叔丁基-噁唑-4-氘代甲醛；或5-叔丁基-噻唑-4-氘代甲醛。5.合成权利要求1所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的含氘杂环化合物中间体，其特征在于：其具有通式（Ш）所示结构：（Ш）X1为氧或者硫，X2为-NH、氧或者硫；其中取代基R选自C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、芳基烷基、杂环芳基烷基、C1-C24的酰基、磺酰基、芳酰基、环酰基、芳磺酰基中的其中至少一种。6.根据权利要求5所述的合成所述氘代脱氢3-苯甲酰苯基阿夕斯丁类化合物的含氘杂环化合物中间体，其特征在于：所述含氘...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文保，孙天文，王世潇，赵建春，侯英伟，管华诗，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37