一种促肝细胞生长素颗粒剂的新用途制造技术

本发明专利技术公开了一种促肝细胞生长素颗粒剂的新用途，其技术要点为：促肝细胞生长素颗粒剂增加用药剂量，扩宽治疗慢性乙肝使用范围，适应于非活动性HBsAg携带者，促使其HBsAg血清学转换，达到慢性乙肝功能性治愈。

【技术实现步骤摘要】
一种促肝细胞生长素颗粒剂的新用途
本专利技术公开了一种生物制品的新用途，具体的说，是一种口服的促肝细胞生长素颗粒剂的新用途。
技术介绍
全球有20亿人群感染乙肝病毒，其中2.4亿是慢性乙肝病毒表面抗原(HBsAg)携带者。慢性乙肝(CHB)有一部分人是不活跃的，但有一部分人持续HBsAg阳性可导致肝硬化、肝癌。近年来，应用干扰素及核苷类似物治疗CHB，取得很大进展，大多数患者经过治疗后，血清谷丙转氨酶(ALT)、HBVDNA、HBeAg在外周血可以恢复正常或转为阴性，但外周血中HBsAg仍持续阳性，很难达到血清学转换。这些年来，国内外学者已经提出慢性乙肝要达到临床治愈，即功能性治愈的概念，也就是说，治疗慢性乙肝除了要求ALT、HBVDNA、HBeAg长期稳定正常以外，尚要求外周血HBsAg阴性，并出现乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)，即血清学由HBsAg阳性转换为阴性，其滴度＜0.03IU/ml并出现抗-HBs阳转(＞10mIU/ml)这也是对慢性乙肝治疗的终点要求或目标。达到这个目标，就是CHB功能性治愈。遗憾的是，目前对于促使HBsAg血清学转换的药物和方法非常缺乏。
技术实现思路
针对上述的不足，本专利技术的目的在于提供一种口服的促肝细胞生长素颗粒剂的新用途，能够促进慢性乙肝患者HBsAg血清学转换，达到功能性治愈。为了实现上述技术效果，本专利技术提供的技术方案是这样的：一种促肝细胞生长素颗粒剂的新用途，所述的促肝细胞生长素颗粒剂作为慢性乙型肝炎功能型治愈的药物新用途.进一步的，所述的促肝细胞生长素颗粒剂作为促进乙型肝炎表面抗原血清学转换的药物新用途。进一步的，所述的肝细胞生长素颗粒剂适用于慢性乙肝非活动性HBsAg携带者，其外周血HBsAg滴度低于1000IU/ml。进一步的，所述的每天每次剂量在50mg～300mg。1.历史回顾目前，CHB主要是应用核苷类似物和干扰素-α治疗，但上述药物仍存在一些弱点，它仅是抑制乙肝病毒复制，不可能从肝细胞核内彻底清除cccDNA，因此必须长期服药，且停药后容易病情复发。近年来，学者们从理论和实践已认识到治疗慢性乙肝必须在抗病毒药物的基础上联合免疫调节药物，才有可能促使慢性乙肝达到功能性治愈的目标。但如何筛选免疫调节药物呢？我们认为pHGF就是最佳选择药物之一。2.对促肝细胞生长素颗粒剂的再认识及在治疗慢性乙肝上的重新定位用科学发展的观点，加深对pHGF的再认知，pHGF是从哺乳类动物肝组织匀浆后经超滤获得的小分子多肽类物质，至少有20多种组分。1975年，美国学者Labregue等通过大鼠再生肝组织分离纯化获得具有刺激肝细胞生长的物质，命名为肝细胞刺激物质(HSS)。Nakamura同时也从肝切除大鼠血浆中分离高纯化的促进DNA合成的物质命名为肝细胞生长因子(HGF)。我国科学家促肝细胞生长素专利技术单位，第一专利技术人张宜俊等，根据Labregue等提出的提取HSS和HGF的三原则，即HGF在哺乳类动物没有种属特异性；但有器官特异性和动物年龄依赖性。创造性地从乳猪肝脏提取了肝细胞生长因子(HGF)，从而应用于人体获得成功。肝脏提取物为小分子多肽物质，根据当时国家药监局药审办评审专家的建议，命名为促肝细胞生长素(pHGF)。当时对pHGF的治疗作用的认识主要是促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能。pHGF的问世，在治疗肝病方面发挥了相当卓著的临床效果，挽救了成千上万的肝病患者。在当时历史条件下，由于科学水平的局限，pHGF的治疗作用多注重在促进肝细胞再生方面的研究，而对pHGF的免疫调节作用尚处于初级认识阶段。近年来，对哺乳类动物肝脏组织的成分研究已有长足的进步。肝脏组织是由70～80％的肝实质细胞和20～30％的非实质细胞组成的。非实质细胞是由枯否氏细胞(KC)、窦状内皮细胞(LSEC)、肝脏星状细胞(HSC)、树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK)、T细胞等组成。枯否氏细胞是长期居住在肝窦内壁的巨噬细胞，占体内所有组织巨噬细胞80％，现已证明，非实质细胞具有免疫抗原提呈细胞功能。KC、DC、NK、T细胞等均参与先天固有免疫及后天获得性免疫的应答。肝脏非实质细胞在抗感染、调节免疫功能方面发挥非常重要的作用。pHGf是多种小分子多肽物质，除了参与促进肝细胞再生、代谢、解毒、吞噬异物功能外，更重要的是参与Toll样受体介导的先天固有免疫应答从而调控乙型肝炎病毒(HBV)复制。Toll样受体(TollLikeReceptors，TLRs)是参与非特异性免疫(先天固有免疫)和联系特异性免疫(获得性免疫)的桥梁，在哺乳类动物和人类至少已发现TLRs11个，分布在20多种细胞中，在肝脏非实质细胞如DC、KC、NK、T细胞等均有TLRs表达。TLRs是先天固有免疫的眼睛，监视和识别各种不同疾病的相关分子模式(PAMP)，产生各种细胞免疫应答。JunWu等报导(hepatology2007.12)，从C57BL/6小鼠肝脏分离非实质细胞包括KC、LESCs等，应用TLR1-TLR9激活剂刺激这些非实质性细胞，结果表明TLR3诱生大量的干扰素-β，TLR4产生某些未知的因子，干扰素-β和未知因子能够强有力地抑制HBV复制，这种抑制作用是通过肝脏局部的先天固有免疫系统而体现的。作者认为，发展以TLR为基础的抗HBV策略将是抗HBV治疗的新亮点。其后有多位学者均证明TLRs参与抗HBV复制的免疫应答。我们最近的实验也发现从乳猪肝脏提取的pHGF制剂中含有与TLRs激活剂相关的小分子多肽物质，应用C57BL/6小鼠乙肝模型实验也证明口服pHGF有促使HBsAg血清学转换作用。附图说明图1为CD3+CD4+细胞中CXCR5+细胞表达率图。具体实施方式下面结合具体实施方式，对本专利技术的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本专利技术的任何限制，任何在本专利技术权利要求保护范围内所做的有限次的修改，仍在本专利技术的权利要求保护范围之内。实施例11.1促肝细胞生长素颗粒剂(原液)的生物利用度试验：大白鼠实验表明：口服促肝细胞生长素原液后，大鼠血液中测到的相对生物利用度为30.7％。提示PHGF原液经口服后吸收良好。为了达到一定的有效性，必须适当加大剂量。1.2PHGF原液在不同的PH2～9的稳定性。实验表明PHGF原液在PH2～9人工胃液中消化60～120分钟。仍保持良好的生物学活性。1.3口服PHGF后，外周血中可检测到与PHGF的高效液相色谱相似的色谱行为物质。实施例21.水动力法建立小鼠乙肝模型1.1小鼠乙肝模型的建立应用PAAV-1.2-HBV-A质粒(中国台湾陈培哲教授惠赠)，选用体重20-25克C57BL/6小鼠，将PAAV质粒15μg溶于小鼠体重10％的生理盐水中。于5-8秒内经鼠尾静脉注射(高速、高压)，然后通过心脏转染在肝细胞内，建立乙型肝炎感染模型。其后每周检测HBV-DNA、HBeAg、HBsAg动态变化，确定为HBV转染模型后，于注射第6周时，筛选小鼠血清HBsAg阳性者作为实验小鼠。第6周时，HBsAg阳性鼠(HBsAg滴度＞0.04IU/ml)约占实验鼠60-80％，其中HBsAg呈现不同滴度分布。可分为高滴度(＞250IU/ml)、中滴度(20.0-249.01U/ml)、低滴度(0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种促肝细胞生长素颗粒剂的新用途，其特征在于，所述的促肝细胞生长素颗粒剂作为慢性乙型肝炎功能型治愈的药物新用途。

【技术特征摘要】
2016.03.31 CN 20161020116161.一种促肝细胞生长素颗粒剂的新用途，其特征在于，所述的促肝细胞生长素颗粒剂作为慢性乙型肝炎功能型治愈的药物新用途。2.根据权利要求1所述的一种促肝细胞生长素颗粒剂的新用途，其特征在于，所述的促肝细胞生长素颗粒剂作为促进乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宜俊，叶倩君，粟宽源，王翠玲，刘光泽，夏书奇，宋阳，罗群方，赵峰，
申请(专利权)人：广东思峰生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：广东,44