一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂及其制备方法，该制剂由具有肿瘤生长抑制效应的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、高分子聚合物和冻干保护剂组成。本发明专利技术制备方法简单，适宜于规模化生产，特别适应于制备可用于具有血液循环时间长、可体内生物降解、药物缓慢释放、被动靶向特征的抗肿瘤药物纳米制剂。采用本发明专利技术的方法制备的抗肿瘤纳米药物缓释制剂适合于采用静脉注射、肌肉注射、瘤内注射、瘤旁注射等方式管理，可应用于肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、食道癌、鼻咽癌、子宫癌、乳腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌等恶性实体肿瘤的治疗，具有良好的应用前景。

Nano drug sustained release preparation for treating malignant tumor and its preparation method

The invention discloses a nanometer medicine sustained-release preparation for treating malignant tumor and its preparation method, the preparation by tumor growth inhibitory effect of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, polymer and cryoprotector. The preparation method of the invention is simple, suitable for scale production, particularly suitable for the preparation can be used for a long time, with the blood circulation in the body of biodegradation, drug slow release, passive targeting of anti tumor drugs nano preparation characteristics. The method of preparation of nano anti-tumor drug delivery formulations suitable for intravenous injection, intramuscular injection, intratumoral injection, peritumoral injection management, can be applied to lung cancer, liver cancer, gastric cancer, colon cancer, esophageal cancer, nasopharyngeal cancer, uterine cancer, breast cancer, malignant glioma treated by God entity, ovarian cancer, prostate cancer, and has good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂及其制备方法
本专利技术涉及医药
，涉及一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂及其制备方法
技术介绍
近年来，我国恶性肿瘤发病率和死亡率居高不下，形式越来越严峻，特别是肺癌发病率及死亡率逐年攀升，已居于恶性肿瘤的首位，严重威胁着人类的健康。对于肺癌的治疗，主要有手术治疗、化疗、放疗、靶向治疗等，在各种治疗方法中，靶向治疗是治疗肺腺癌的重要手段。近年来，基于对肿瘤病灶部位的分子水平的研究，发现了许多新的治疗靶点，为开发新型的高效低毒的新药提供了可能。表皮生长因子受体(EGFR)是一种膜受体，在多种恶性肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、食管癌、乳腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌等中都有过度表达，激活EGFR会加快肿瘤细胞增殖，促进肿瘤血管生成，加速肿瘤转移。因此，针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性阻断EGFR信号转导系统，显示出良好的抗肿瘤活性。吉非替尼就是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的代表之一，它可以抑制肿瘤细胞的增殖，加速凋亡，减少肿瘤血管生成和抑制转移。但是随着吉非替尼的广泛应用和越来越多的研究表明，吉非替尼口服制剂存在着以下一些缺陷：水溶性差，溶解度受pH的影响较大；最大生物利用度仅为59％；口服吸收慢，Tmax约为3-7小时；患者需长期用药，依耐性差；口服分布广泛，不良反应多，这样很难使药物在肿瘤局部发挥更好的治疗作用。因此，研究者们开始探索新的给药途径。在这个过程中，得益于化学和纳米技术的发展，各种抗肿瘤药物传输体系被开发出来，特别是能够通过静脉输注的具有靶向能力的纳米载药体系在肿瘤治疗中展现出广阔的运用前景。这种体系的优点在于药物能靶向富集到肿瘤部位，并且能克服口服药物的生物利用度低的弊端，增加药物在肿瘤部位的集聚，因而能够尽量减少药物的毒副作用，从而达到更好的疗效。作为可生物降解的聚酯类聚合物是通过化学合成的高分子聚合物大家族中的重要一员，其中聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸均聚合物，包括它们与聚乙二醇，或与泊洛沙姆形成的嵌段共聚物，其负载药物的高效性、优良的药物缓释特性、良好的生物相容性使它们都是具有广泛应用前景的药物载体。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于恶性实体肿瘤靶向治疗的纳米药物缓释制剂及其制备方法，以及该药物制剂在恶性实体肿瘤治疗中的应用。该药物制剂采用高分子聚合物负载表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂纳米药物，通过静脉注射到体内，产生缓释、抗癌的作用；加之该制剂相对较小的全身毒副作用，从而达到更好的持续治疗效果。本专利技术的技术方案如下：一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂，该制剂由具有肿瘤生长抑制效应的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、高分子聚合物和冻干保护剂组成，其各组成成分的重量百分比为：(1)表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂占1％-30％；(2)高分子聚合物占70％-99％；(3)冻干保护剂占0-15％。所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)选自吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼中的一种或几种。所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)选自吉非替尼盐酸盐、埃克替尼盐酸盐、厄洛替尼盐酸盐中的一种或几种。所述的高分子聚合物为聚酯类高分子均聚物时，选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中的一种或几种。所述的高分子聚合物为聚醚-聚酯类高分子聚合物时，选自聚乙二醇与聚己内酯的聚合物(PEG-PCL)、聚乙二醇与聚乳酸的聚合物(PEG-PLA)、聚乙二醇与-聚乳酸-羟基乙酸的聚合物(PEG-PLGA)、泊洛沙姆与聚己内酯的聚合物(Pluronic-PCL)、泊洛沙姆与聚乳酸的聚合物(Pluronic-PLA)、泊洛沙姆与聚乳酸-羟基乙酸聚合物(Pluronic-PLGA)中的一种或几种。所述的冻干保护剂选自于聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、泊洛沙姆、葡萄糖、果糖、低聚糖、氨基酸、血清蛋白、胶原蛋白、明胶、钾盐、钠盐、磷酸盐缓冲液中的一种或几种。所述高分子聚合物为均聚物、共聚物或嵌段聚合物，当高分子聚合物含有聚乙二醇嵌段时，聚乙二醇嵌段的分子量为500-20000，当高分子聚合物含有泊洛沙姆嵌段时，该泊洛沙姆嵌段分子量为1000-10000，高分子聚合物含有的聚己内酯，聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸嵌段分子量为1000-100000，各嵌段之间分子摩尔比为1-100:100-1，当高分子聚合物为均聚物时，聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸的分子量为1000-100000。一种根据上述用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)采用复乳法、透析法、薄膜乳化法、沉淀法、乳化挥发法或自组装法制得由高分子聚合物作为载体材料包裹抗肿瘤活性物质的纳米粒溶液；(2)向纳米粒溶液中加入冻干保护剂冻干中，再复溶于生理盐水或葡萄糖注射液中，即制得纳米药物缓释制剂。该缓释制剂可用于静脉注射、或口服、或瘤内注射，用于治疗除各类淋巴细胞白血病之外的各种恶性实体肿瘤。有益效果本专利技术所述的纳米药物缓释制剂是以高分子聚合物为载体负载一种或几种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂制作而成，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂以缓释纳米药物的形式存在，即将有抗癌作用的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂包裹在聚合物为基质的纳米粒中，再加入冻干保护剂后制成纳米冻干粉剂，加入冻干保护剂使纳米药物溶液在冻干成粉末的过程中有效保护纳米药物颗粒的结构和稳定性，防止冻干过程中各种应力变化导致的药物稳定性下降或活性降低，有效阻止纳米药物颗粒团聚析出，有利于形成质量均一稳定的药物冻干粉，形成具有药物缓释特性的药物制剂。本专利技术的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂纳米药物缓释制剂通过静脉注射到鼠肺癌模型中，通过研究其体内外抗肿瘤作用，并观察动物的生存时间，研究结果表明该制剂通过静脉注射到动物模型后，起到持续抗肿瘤的作用，并且显著的延长了动物的生存时间，同时减少了口服给药途径引起的全身毒副作用，因此，该药物制剂是一种具有临床应用前景的，可用于肺癌靶向治疗的新制剂，其在临床运用中具有重要意义。本专利技术制备方法简单，适宜于规模化生产，特别适应于制备可用于具有血液循环时间长、可体内生物降解、药物缓慢释放、被动靶向特征的抗肿瘤药物纳米制剂。采用本专利技术的方法制备的抗肿瘤纳米药物缓释制剂适合于采用静脉注射、肌肉注射、瘤内注射、瘤旁注射等方式管理，可应用于肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、食道癌、鼻咽癌、子宫癌、乳腺癌、神经胶质瘤、卵巢癌、前列腺癌等恶性实体肿瘤的治疗，具有良好的应用前景。附图说明图1：吉非替尼纳米粒的粒径分析结果及电镜分析结果；图2：吉非替尼纳米粒子和吉非替尼的体外药物释放。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术，应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1：制备和应用负载吉非替尼的PLA(聚乳酸)纳米缓释制剂：采用乳化挥发法制备：称取10毫克吉非替尼和90毫克PLA(聚乳酸)聚合物溶于5毫升二氯甲烷，再加入50毫升1％的泊洛沙姆F68水溶液中，在高速均质机于6000-15000转/分速度下剪切5-20分钟，然后在室温下减压旋转蒸发1小时除去有机溶剂，即得纳米粒混悬液，上述制得的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂，其特征在于：该制剂由具有肿瘤生长抑制效应的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、高分子聚合物和冻干保护剂组成，其各组成成分的重量百分比为：(1)表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂占1％‑30％；(2)高分子聚合物占70％‑99％；(3)冻干保护剂占0‑15％。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂，其特征在于：该制剂由具有肿瘤生长抑制效应的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、高分子聚合物和冻干保护剂组成，其各组成成分的重量百分比为：(1)表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂占1％-30％；(2)高分子聚合物占70％-99％；(3)冻干保护剂占0-15％。2.根据权利要求1所述的一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂，其特征在于：所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)选自吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂，其特征在于：所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)选自吉非替尼盐酸盐、埃克替尼盐酸盐、厄洛替尼盐酸盐中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂，其特征在于：所述的高分子聚合物为聚酯类高分子均聚物时，选自聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的一种用于治疗恶性肿瘤的纳米药物缓释制剂，其特征在于：所述的高分子聚合物为聚醚-聚酯类高分子聚合物时，选自聚乙二醇与聚己内酯的聚合物(PEG-PCL)、聚乙二醇与聚乳酸的聚合物(PEG-PLA)、聚乙二醇与-聚乳酸-羟基乙酸的聚合物(PEG-PLGA)、泊洛沙姆与聚己内酯的聚合物(Pluronic-PCL)、泊洛沙姆与聚乳酸的聚合物(Pluronic-PLA...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅少志，倪晓玲，吴敬波，
申请(专利权)人：西南医科大学附属医院，
类型：发明
国别省市：四川,51