一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料及其制备方法，所述的凝胶材料由超分子‑高分子宏观复合水凝胶载体，以及担载的生物酶组分组成，所述的超分子‑高分子宏观复合水凝胶载体由成胶因子自组装交联聚合而成，其中，成胶因子包括芳香族取代的多肽小分子和呋喃化的多糖分子。与现有技术相比，本发明专利技术通过采用微观有机‑无机杂化纳米凝胶载体生物酶的装载和固定化提供天然保护，并在肿瘤部位葡萄糖响应特性和肿瘤等病变部位活性氧组分响应性发生高效、串联的酶催化反应，产生单线态氧，实现高效、安全的治疗。

Gel material for efficient treatment of tumor and its preparation method

The invention relates to a method for treating tumor, gel material and preparation method thereof, wherein the supramolecular gel material by polymer macro composite hydrogel carrier, and supported the biological enzyme components, supramolecular polymer macro composite hydrogel the carrier by gel crosslinking polymerization and self-assembly factor, among them, a polysaccharide gum factor including peptides of small molecules and of aromatic substituted furan. Compared with the prior art, the invention provides natural protection by using the loaded and immobilized micro organic inorganic hybrid gel carrier of enzyme, and in tumor glucose response and tumor lesion reactive oxygen species response occurred in enzyme catalytic reaction efficiency, tandem, singlet oxygen treatment, efficient implementation safety.

【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料及其制备方法
本专利技术涉及医用纳米生物材料
，尤其是涉及一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料及其制备方法。
技术介绍
近年来，我国恶性肿瘤的发病率呈逐年上升的趋势，严重危害到人类的健康。当前肿瘤的主要治疗方法即为创伤性外科手术和化疗，目前的效果往往不仅未能有效抑制癌症死亡率，其长期治疗的毒副作用还会造成患者机体功能急剧下降，导致医源性、药源性疾病激增，治疗本身造成患者新的身心创伤甚至残疾。怎样实现更加安全、有效的肿瘤治疗已成为一项重大的社会问题，也是材料、化学、生物、临床、工程等多学科科研工作者们所共同面对的亟待突破的难题。近年来，研究人员逐渐认识到，肿瘤与细胞外基质(ECM)、血管、结缔组织以及其环境中的免疫细胞，即肿瘤微环境(TME)紧密相关，直接关系着肿瘤的生长、侵袭和转移行为。基于与正常组织的差异对生物体微环境进行研究，如不同的血管异常、氧化状态、pH值和代谢状态等，已然成为提出相应最优治疗策略的先决条件。这些特异性变化在生物机制研究、药物筛选及许多疾病，尤其是肿瘤的诊断和治疗发挥着关键作用。活性氧组分(ROS)是所有生物系统微环境中氧代谢的活性衍生物，也是免疫系统应对感染、刺激或损伤的第一响应，与许多疾病，包括癌症、炎症反应、动脉粥样硬化、哮喘和囊性纤维化等密切相关。一般主要包括过氧化氢(H2O2)、超氧自由基(·O2-)、羟基自由基(·OH)、单线态氧(1O2)以及过氧自由基(ROO˙)和次氯酸/次氯酸根离子(HOCl/-OCl)等。生物医学和纳米技术的研究开发出一系列纳米探针和载体材料去响应性检测异常高水平的ROS，最终实现病变组织部位的响应性治疗研究。首先，在成像检测方面，由于H2O2组分较高的稳定性和含量(可达50-100μM)成为探针设计的最主要基础成分。奥塔哥大学的Winterbourn教授和加利福利亚大学的ChangCJ教授(Winterbourn,C.C.,Reconcilingthechemistryandbiologyofreactiveoxygenspecies.NatChemBiol2008,4,278-286)、长春应化所谢志刚教授(Chen,X.Q.；Wang,F.；Hyun,J.Y.；Wei,T.W.；Qiang,J.；Ren,X.T.；Shin,I.；Yoon,J.,Recentprogressinthedevelopmentoffluorescent,luminescentandcolorimetricprobesfordetectionofreactiveoxygenandnitrogenspecies.ChemSocRev2016,45,2976-3016.)、韩国梨花女子大学JuyoungYoon和InjaeShin教授(Miller,E.W.；Tulyanthan,O.；Isacoff,E.Y.；Chang,C.J.,Molecularimagingofhydrogenperoxideproducedforcellsignaling.NatChemBiol2007,3,263-267.)等研究者课题组基于H2O2诱导硼化物价键氧化降解的机理(Phenylboronate-to-phenolTransformation)，设计硼化物共轭的荧光素与H2O2反应断开，导致荧光素发光行为或聚集状态发生变化，最终成功实现生物体病变部位响应性荧光检测；其次，在响应性治疗方面，北卡罗莱纳大学教堂山分校Guzheng教授(Hu,X.；Yu,J.；Qian,C.；Lu,Y.；Kahkoska,A.R.；Xie,Z.；Jing,X.；Buse,J.B.；Gu,Z.,H2O2-responsivevesiclesintegratedwithtranscutaneouspatchesforglucose-mediatedinsulindelivery.ACSNano2017,11,613-620.)、南京大学郭子健教授课题组(Chen,H.C.；Tian,J.W.；He,W.J.；Guo,Z.J.,H2O2-activatableandO2-evolvingnanoparticlesforhighlyefficientandselectivephotodynamictherapyagainstHypoxictumorcells.JAmChemSoc2015,137,1539-1547.)、清华大学许华平教授、乔治亚理工学院夏幼南教授(Shim,M.S.；Xia,Y.N.,Areactiveoxygenspecies(ROS)-responsivepolymerforsafe,efficient,andtargetedgenedeliveryincancercells.AngewChemIntEdit2013,52,6926-6929.)等课题组主要集中研究通过病变部位富集的高水平ROS诱导载体材料中硼酸基、硫醚类及硒类等功能化分子发生氧化水解反应，实现材料直接解离或亲疏水状态变化导致的解组装，实现治疗性药物、蛋白及基因的释放而达到响应性治疗效果，或利用H2O2增强氧含量而响应性增强光动力学(PDT)治疗研究。由于ROS本身特殊的病理信息指示特性，国内外研究者对其响应性体系的设计、制备及其性能研究进行了广泛研究。此外，针对肿瘤的养分葡萄糖设计制备肿瘤治疗的材料也是成为研究的热点。最近，美国NIH的陈小元教授课题组(WenpeiFan,NanLu,PengHuang,YiLiu,ZhenYang,ShengWang,GuocanYu,YijingLiu,JunkaiHu,QianjunHe,JunleQu,TianfuWang,XiaoyuanChen.Glucose-ResponsiveSequentialGenerationofHydrogenPeroxideandNitricOxideforSynergisticCancerStarving-Like/GasTherapy.AngewChemIntEdit2016,DOI:10.1002/anie.201610682.)利用空心介孔二氧化硅材料装载葡萄糖氧化酶，利用材料在肿瘤部位消耗葡萄糖转化为葡萄糖酸和过氧化氢，切断肿瘤赖以生长的能量供应，达到“饿死”肿瘤的目的。由于药物载体本身限制和微环境成分的不稳定性，其体内循环过程中担载药物的泄漏及到达靶向区的响应性释放不完全仍然是限制体内响应性治疗的关键因素。因此，开发新的诊疗体系实现更加安全和高效的病变微环境响应性检测治疗是肿瘤诊疗研究的迫切需要。
技术实现思路
本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料及其制备方法。本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料，由超分子-高分子宏观复合水凝胶载体，以及担载的生物酶组分组成，所述的超分子-高分子宏观复合水凝胶载体由成胶因子自组装交联聚合而成，其中，成胶因子包括芳香族取代的多肽小分子和呋喃化的多糖分子。(多肽小分子由2～4个氨基酸分子构成，分子量一般在180～480道尔顿)多糖分子优选为壳聚糖等。作为优选的实施方案，所述的生物酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料，其特征在于，由超分子‑高分子宏观复合水凝胶载体，以及担载的生物酶组分组成，所述的超分子‑高分子宏观复合水凝胶载体由成胶因子自组装交联聚合而成，其中，成胶因子包括芳香族取代的多肽小分子和呋喃化的多糖分子。

【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料，其特征在于，由超分子-高分子宏观复合水凝胶载体，以及担载的生物酶组分组成，所述的超分子-高分子宏观复合水凝胶载体由成胶因子自组装交联聚合而成，其中，成胶因子包括芳香族取代的多肽小分子和呋喃化的多糖分子。2.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料，其特征在于，所述的生物酶组分为超氧岐化酶和/或葡萄糖氧化酶，与过氧化物酶的复合，其中，所述的过氧化物酶选自过氧化氢酶、氯过氧化物酶、矾过氧化物酶或髓过氧化物酶。3.根据权利要求2所述的一种用于肿瘤高效治疗的凝胶材料，其特征在于，所述的生物酶组分为葡萄糖氧化酶和过氧化物酶的复合。4.如权利要求1-3任一所述的用于肿瘤高效治疗的凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取芳香族取代的多肽小分子溶于强碱性溶液中，调节溶液至弱碱性，加蒸馏水稀释，静置，自组装得到稳定超分子一次胶；(2)再继续加入呋喃化的多糖分子溶液，混合均匀；(3)最后加入生物酶组分和酶诱导自由基体系，混匀得到前驱液，二次交联，即得到目的产物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的芳香族取代的多肽小分子为赖氨酸衍生物Fmoc-Lys(furoyl)-OH，其通过以下步骤制成：以0.3-0.8gFmoc-Lys-OH计，取Fmoc-Lys-OH0.3-0.8g溶于2～5mLTHF和0.8-1.2mL1MNaHCO3的混合溶剂中，冰水浴冷却，然后滴加0.2-0.3g糠酰氯，室温反应过夜，加8-12mL二氯甲烷，依次用pH＝2-3的稀盐酸溶液、蒸馏水和饱和食盐水洗，然后用无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得到淡黄色至无色粘稠液体，常温真空干燥过夜得到淡黄色...

【专利技术属性】
技术研发人员：王启刚，王霞，吴青，位青聪，
申请(专利权)人：同济大学，
类型：发明
国别省市：上海,31