包含片芯和聚乙烯醇包衣的用于口服胰岛素给药的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及固体口服胰岛素组合物，其包含增强所述酰化胰岛素的生物利用度和/或吸收的癸酸盐以及与其组合的不依赖于pH而可溶于水性介质中的聚乙烯醇包衣。

A pharmaceutical composition comprising an egg core and polyvinyl alcohol coating for oral administration of insulin

The present invention relates to compositions comprising solid oral insulin, which enhances the acylated insulin bioavailability and / or absorption decanoate and its combination does not depend on pH and soluble in aqueous medium of polyvinyl alcohol coating.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含片芯和聚乙烯醇包衣的用于口服胰岛素给药的药物组合物
本专利技术涉及由片芯和聚乙烯醇包衣组成的固体口服胰岛素组合物，其中片芯包含癸酸盐。背景由某些大分子(例如蛋白质和肽)的生成缺陷或完全不能生成引起的许多病理状态通过治疗性大分子的侵入性且不方便的肠胃外给药来治疗。其中一个实例是在需要一个或多个胰岛素每日剂量的胰岛素依赖型患者的治疗中施用胰岛素。口服途径由于其非侵入性而是理想的给药途径，并且具有减轻患者与药物给药有关的不适以及增加药物依从性的巨大潜力。然而还存在若干障碍，诸如在胃肠(GI)道中的酶促降解，药物外排泵，来自肠粘膜的不充分且可变的吸收，以及肝脏中的首过代谢。因此迄今为止，在市场上尚未发现用于口服递送胰岛素的产品。这类大分子的一个实例是被在胃(胃蛋白酶)、肠腔(胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶等)和胃肠道粘膜表面(氨肽酶、羧肽酶、肠肽酶、二肽基肽酶、内肽酶等)中发现的各种消化酶降解的人胰岛素。胃肠道的pH从胃中的强酸性pH1-3到十二指肠中的pH5.5到回肠中的pH7.5而变化。然后进入结肠时，pH下降到pH5，随后在直肠中再次上升至pH7(DanMedBull.1999Jun；46(3):183-96.IntraluminalpHofthehumangastrointestinaltract.FallingborgJ.)。提供有利于胰岛素给药的固体口服剂型是所希望的。固体口服剂型相对于其他剂型的优点包括易于制备和给药。也可能存在与给药方便从而提高患者依从性有关的优点。US2008260820公开了包含蛋白酶抗性多肽的口服剂量制剂，其可含有包括表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠、胆汁盐、棕榈酰肉碱(palmitoylcamitine)和脂肪酸的钠盐)在内的肠吸收增强剂；以及毒素(例如，封闭带毒素(zonulaoccludenstoxin))。US2006/018874和US2006/019874公开了含有癸酸钠和IN105胰岛素的片剂。WO2010/032140和WO2011/084618公开了包含癸酸钠的胰岛素制剂。WO2011/103920公开了包含由活性药物成分如胰岛素、渗透促进剂、生物利用度促进剂如酶抑制剂组成的片芯以及聚合物包衣的药物组合物。WO0104195A1公开了聚乙烯醇包衣。口服给药途径相当复杂，因此对建立适合于患者治疗的具有有效胰岛素生物利用度的可接受药物组合物存在需要。概述本专利技术提供了药物组合物，当施用于受试者的胃肠道(例如，根据本专利技术的药物组合物经口(口服施用))时，其在所述受试者中有效提供治疗有效的酰化胰岛素血液水平。本专利技术的一个实施方案涉及由一个或多个片芯和聚乙烯醇包衣组成的药物组合物，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及由一个或多个片芯和聚乙烯醇包衣组成的药物组合物，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素包含一个或多个额外的二硫键。本专利技术的一个实施方案涉及由一个或多个片芯和聚乙烯醇包衣组成的药物组合物，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含一个或多个片剂的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个片芯和聚乙烯醇包衣组成，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含至多三个片剂的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个片芯和聚乙烯醇包衣组成，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含两个片剂的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个片芯和聚乙烯醇包衣组成，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含150至250个片剂的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个片芯和聚乙烯醇包衣组成，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含由一个或多个片剂组成的多颗粒体系的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个未包覆的片芯组成，其中所述一个或多个未包覆的片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含由至多三个片剂组成的多颗粒体系的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个未包覆的片芯组成，其中所述一个或多个未包覆的片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含由两个片剂组成的多颗粒体系的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个未包覆的片芯组成，其中所述一个或多个未包覆的片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含由约150至约250个片剂组成的多颗粒体系的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个未包覆的片芯组成，其中所述片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含由约140至约250个重约3.0mg至约5.0mg的片剂组成的多颗粒体系的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个未包覆的片芯组成，其中所述一个或多个未包覆的片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。本专利技术的一个实施方案涉及包含由约14至约470个重约1.5mg至约50mg的片剂组成的多颗粒体系的药物组合物，其中每个片剂由一个或多个未包覆的片芯组成，其中所述一个或多个未包覆的片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸链并任选地包含一个或多个额外的二硫键的蛋白酶稳定化的胰岛素。附图说明图1示出了根据本专利技术的组合物(片芯+来自的II-Yell本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含一个或多个片芯以及可选的聚乙烯醇包衣，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素包含一个或多个额外的二硫桥，或者其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14‑22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸侧链的蛋白酶稳定化的胰岛素，并且任选地包含一个或多个额外的二硫键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含一个或多个片芯以及可选的聚乙烯醇包衣，其中所述一个或多个片芯包含中链脂肪酸的盐和酰化胰岛素，其中所述酰化胰岛素包含一个或多个额外的二硫桥，或者其中所述酰化胰岛素为包含连接体和具有14-22个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸侧链的蛋白酶稳定化的胰岛素，并且任选地包含一个或多个额外的二硫键。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述聚乙烯醇包衣在任意pH下均溶解于水性介质。3.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙烯醇包衣为包含聚乙烯醇的来自的(如2013年所售)。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述中链脂肪酸的盐为癸酸盐。5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯进一步包含山梨醇、硬脂酸和胰岛素，并任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含约50-85％(w/w)的癸酸钠。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述聚乙烯醇包衣以相对于所述片芯约0-10％(w/w)的量存在。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸盐为癸酸钠。9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述酰化胰岛素包含具有18或20个碳原子的脂肪酸或脂肪二酸侧链。10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述酰化胰岛素选自：A14E，B25H，B29K(Nε十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG)，desB30人胰岛素，A14E，B16H，B25H，B29K(Nε十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG)，desB30人胰岛素，A14E，B16H，B25H，B29K(N(eps)二十烷二酰基-γGlu-OEG-OEG)，desB30人胰岛素，A14E，B25H，desB27，B29K(Nε十八烷二酰基-γGlu-OEG-OEG)，desB30人胰岛素，A14E，B16H，B25H，B29K(Nε二十烷二酰基-γGlu)，desB30人胰岛素，A14E，B25H，desB27，B29K(Nε十八烷二酰基-γGlu)，desB30人胰岛素，A14E，B25H，desB27，B29K(Nε二十烷二酰基-γGlu)，des...

【专利技术属性】
技术研发人员：L霍夫加亚尔德，H雷夫斯加亚尔德，TB克杰德森，P马德森，GD普雷托罗，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK