糖尿病治疗制造技术

本发明专利技术涉及治疗和/或预防代谢疾病的方法，该方法包括组合给药DPP‑4抑制剂及长效胰岛素。本发明专利技术还涉及用于皮下或经皮使用的DPP‑4抑制剂。

Diabetes treatment

The present invention relates to the treatment of metabolic diseases and / or prevention method, the method includes the combined administration of DPP 4 inhibitors and long-acting insulin. The invention also relates to the use of subcutaneous or percutaneous DPP 4 inhibitor.

【技术实现步骤摘要】
糖尿病治疗本申请是中国专利技术专利申请201180031141.4(申请日：2011年6月22日；专利技术名称：糖尿病治疗)的分案申请。本专利技术涉及治疗和/或预防代谢疾病，尤其II型糖尿病和/或其相关病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括组合给药长效胰岛素(例如甘精胰岛素(insulinglargine)或地特胰岛素(insulindetemir))及具体DPP-4抑制剂，涉及包含这些活性组分的药物组合物及组合，还涉及其一些治疗性用途。此外，本专利技术涉及改善需要其的患者(I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制和/或预防该患者的例如微血管病变和大血管病变(例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变，或脑血管或心血管并发症，例如心肌梗塞、中风或血管性死亡或住院治疗)的糖尿病并发症、降低这些并发症的风险、减缓这些并发症的进展、延迟这些并发症的发作或治疗这些并发症的方法，该方法包括组合(例如单独(separate)、同时(simultaneous)或依次(sequential))给药长效胰岛素(例如甘精胰岛素或地特胰岛素)及具体DPP-4抑制剂。此外，本专利技术涉及具体DPP-4抑制剂，其用于皮下或经皮(全身性)治疗性用途，尤其用于治疗和/或预防本文所述的代谢疾病。此外，本专利技术涉及具体DPP-4抑制剂，其用于例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次，优选少于每天一次皮下给药(尤其皮下注射)。此外，本专利技术涉及具体DPP-4抑制剂，其用于例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周两次或每周一次，优选少于每天一次经皮给药。此外，本专利技术涉及肠胃外(优选皮下)递送装置，优选皮下注射装置，其可具有或不具有针头(例如基于针头的笔式注射器或喷射/无针头的注射器)，含有长效胰岛素及具体DPP-4抑制剂及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。此外，本专利技术涉及经皮递送装置(例如经皮贴剂或凝胶)，其含有长效胰岛素及具体DPP-4抑制剂及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。此外，本专利技术涉及各自如本文所定义的DPP-4抑制剂和/或长效胰岛素，其用于如本文所述的组合治疗。II型糖尿病为由包括胰岛素抵抗及胰岛素分泌受损的双重内分泌作用的复杂病理生理学所引起的常见慢性及进行性疾病，导致不能满足使血浆葡萄糖浓度维持在正常范围内的需求。这导致慢性高血糖症及其相关微血管及大血管并发症或慢性损伤，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变或大血管(例如心血管或脑血管)并发症。血管疾病组分起着显著作用，但并非糖尿病相关病症范围内的唯一因素。高频率的并发症导致预期寿命明显缩短。糖尿病由于糖尿病诱发的并发症而成为目前工业化国家中成年发作型视力降低、肾衰竭及截肢的最常见病因，且与心血管疾病风险增加2至5倍相关。II型糖尿病的治疗通常从饮食和运动开始，然后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，尽管常规单一疗法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高继发性失效率。至少在一些患者中，单一药物疗法在维持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的时间内通过联合多种药物可以实现单一药物长期疗法所无法维持的血糖降低。现有数据证明，在多数II型糖尿病患者中目前的单一疗法将会失败，并且需要多种药物进行治疗。但由于II型糖尿病是一种进行性疾病，即使患者对常规组合疗法的初期反应良好，他们最终也需要增加剂量或使用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖浓度难以在长时间内保持稳定。尽管现有的组合疗法具有增强血糖控制的效力，但仍存在限制(特别是在长期有效性方面)。此外，传统的治疗可能显示出副作用(例如低血糖症或体重增加)增加的风险，其可能会损害其功效及可接受性。因此，对于许多患者而言，尽管进行了治疗，这些现有的药物疗法导致代谢控制的进行性恶化，并且特别是尽管经过长期治疗后不能充分地控制代谢状态，且因此不能实现和维持进展的或晚期的II型糖尿病(包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的血糖控制。因此，尽管高血糖症的强化治疗可降低慢性损伤的发生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治疗，部分地因为常规抗高血糖药物疗法的长期有效性、耐受性和给药不便性的限制。治疗失败的高发生率是II型糖尿病患者中与长期高血糖症相关的并发症或慢性损害(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变或脑血管或心血管并发症，例如心肌梗塞、中风或死亡)发生率高的主要因素。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)中常规使用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和α-葡萄糖苷酶抑制剂。疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始或追加)组合疗法)中常规使用的非口服(通常注射的)抗糖尿病药物包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物。然而，这些常规抗糖尿病药物或抗高血糖药物的使用可引起多种不良反应。例如二甲双胍可引起乳酸性酸中毒或胃肠副作用；磺酰脲、列奈和胰岛素或胰岛素类似物可引起低血糖症和体重增加；噻唑烷二酮可引起水肿、骨折、体重增加和心力衰竭/心脏作用；且α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1或GLP-1类似物可引起胃肠不良反应(例如消化不良、肠胃胀气或腹泻或者恶心或呕吐)。因此，本领域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病药物疗法。此外，在II型糖尿病的疗法中，需要有效地治疗病症，并避免病症本身所存在的并发症，以及延迟疾病进展。此外，在II型糖尿病的疗法中，需要持续改善糖尿病表型、血糖和/或代谢控制、和/或(血液)葡萄糖性质(优选长期和/或在慢性治疗期间)。另外，抗糖尿病药物治疗不仅需要预防在糖尿病进展阶段中常见的长期并发症，也需要成为患有并发症(例如肾受损)或处于出现该并发症的风险的糖尿病患者的治疗选择。此外，需要防止或减少与常规抗糖尿病药物疗法相关的不良反应。酶DPP-4(二肽基肽酶IV，也已知为CD26)为丝氨酸蛋白酶，已知其导致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白从N末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-1在内的生物活性肽的血浆浓度，并且被视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。例如，DPP-4抑制剂及其用途公开于以下文献中：WO2002/068420、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769、WO2007/014886；WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798；WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670；WO2007/128721、WO2007/128724、WO2007/128761或WO2009/121945。本专利技术含义内的长效胰岛素是指通常在约1至6小时内开始起效且通常有效长达24小时或24小时以上(例如长达36小时)的胰岛素或胰岛素类似物的制剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合，其包含长效胰岛素及DPP‑4抑制剂，所述DPP‑4抑制剂优选为利格列汀，其用于在治疗上单独、依次或同时使用活性组分。

【技术特征摘要】
2010.06.24 EP 10167243.41.组合，其包含长效胰岛素及DPP-4抑制剂，所述DPP-4抑制剂优选为利格列汀，其用于在治疗上单独、依次或同时使用活性组分。2.如权利要求1的组合，其中所述长效胰岛素为基础胰岛素，其优选选自地特胰岛素、甘精胰岛素及德谷胰岛素。3.如权利要求1或2的组合，其中所述长效胰岛素及所述DPP-4抑制剂各自以单独剂型存在。4.如权利要求1或3的组合，其中所述长效胰岛素及所述DPP-4抑制剂以相同剂型存在。5.如权利要求1-4中任一项的组合，其中所述DPP-4抑制剂用于口服给药。6.如权利要求1-4中任一项的组合，其中所述DPP-4抑制剂用于皮下或经皮给药。7.如权利要求1-6中任一项的组合，其中所述长效胰岛素用于皮下或经皮给药。8.如权利要求1-7中任一项的组合，其中两种活性组分均用于皮下给药。9.如权利要求1-8中任一项的组合，其中所述长效胰岛素及所述DPP-4抑制剂包含在药物组合物中，以用于皮下注射给药。10.如权利要求1-9中任一项的组合，其还包含一种或多种其它治疗剂，例如二甲双胍或吡格列酮。11.如权利要求1-10中任一项的组合，其用于一种或多种以下方法中：-预防代谢障碍或疾病、减缓该代谢障碍或疾病的进展、延迟或治疗该代谢障碍或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后血糖症、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊性卵巢综合征、和/或代谢综合征；-改善和/或维持血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；-预防、减缓、延迟或逆转糖尿病前期、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病；-预防糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展、延迟或治疗该糖尿病并发症，如：微血管及大血管疾病，如肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、学习或记忆受损、神经退化性或认知疾病、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能异常、心肌梗塞、急性冠心病、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失调、血管再狭窄和/或中风；-降低体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪或预防体重和/或身体脂肪和/或肝脏脂肪和/或肌细胞内脂肪增加或促进体重和/或身体脂肪和/...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·克莱因，M·马克，L·托马斯，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE