含视黄酸的糖尿病治疗药制造技术

本发明专利技术旨在提供一种新的治疗和／或预防糖尿病的药物，其不但可以控制血糖水平，而且可以从根本上治疗经受β细胞破坏的Ⅰ型糖尿病患者和胰岛素分泌存在功能障碍的Ⅱ型糖尿病患者。本发明专利技术提供一种治疗和／或预防糖尿病的药物，药物包含视黄酸作为活性成分。作为活性成分使用的视黄酸可以是全反式视黄酸，其异构体、衍生物、盐或者其前药。视黄酸可以单独地使用。选择性地，可以采用由视黄酸与合适的有机或无机物质制备的复合粒子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种预防和/或治疗糖尿病或其相关疾病的药物，所述药物含有视黄酸作为活性成分。更特别地，本专利技术涉及一种抗糖尿病药，其不但控制血糖水平而且直接作用于胰脏的β细胞。
技术介绍
据说，目前在我国大约有6,000,000糖尿病患者，还有统计数据表明，特别是，十分之一的大于40岁的人患有糖尿病。糖尿病被定义为“一组具有胰岛素功能缺乏导致的慢性高血糖的主要症状的代谢病”(日本糖尿病协会，关于糖尿病的分类和诊断标准的委员会报告，1999)。糖尿病主要分为两种类型，I型糖尿病是由于一些原因分泌胰岛素的胰脏的β细胞的破坏造成的胰岛素的不足引起的，II型糖尿病是由于胰脏的胰岛素分泌减少的状态和胰岛素作用不足的状态(胰岛素耐受性的状态)引起的。当持续高血糖状态时，可以引起严重的疾病如视网膜病变、肾病和神经病变，它们被称为糖尿病的三大并发症，还有中风和心肌梗死。在近年来，正在阐明高血糖的发病机理。除了主要采用口服药(如磺酰脲类(SU)药物和胰岛素药物制剂)的常规糖尿病治疗外，基于新的功能机理，已经利用抑制肝脏中的葡萄糖再生或释放或促进在骨骼肌或脂肪细胞中的葡萄糖的利用或贮藏的缩二胍(BG)药、减少肠内的葡萄糖吸收的α-葡糖苷酶抑制剂、直接增强胰岛素活性而并不促进胰岛素的分泌的胰岛素活性促进剂(胰岛素耐受性改良剂)等(非专利文献1)。作为直接作用于胰脏的β细胞的药物NN-623、AY 4166等等，是除了已知的SU药之外的新的胰岛素分泌促进剂(非专利文献1)。这些口服药对于保持胰岛素分泌的患者是有效的，但是对于患有I型糖尿病的患者是无效的，I型糖尿病患者胰岛素分泌不足而且抑制血糖水平的胰岛素注射对于这样的患者是必不可少的。甚至患有II型糖尿病的患者有时也需要胰岛素注射通过食疗和运动以及口服药不能充分地控制血糖水平、严重的传染病(如并发的严重的肺炎)、患者正在手术、并发的严重肾脏病或严重肝病或患者处于糖尿病昏迷。非专利文献1Ohta Masao，Journal of Nippon Medical School，1999，第66卷第3期，39-42页。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题如上所述，普通的抗糖尿病药主要旨在控制血糖水平，而经受β细胞破坏的I型糖尿病患者和经受胰岛素分泌功能障碍的II型糖尿病患者目前除了依赖复杂的胰岛素注射外没有任何选择。因此，需要通过直接作用于经受破坏或功能障碍的胰脏而从根本上治疗糖尿病的医用药物。解决问题的手段本专利技术人迄今为止独立地研究视黄酸，并第一次发现视黄酸在体内给药时恢复胰脏的功能。这个发现使本专利技术得以完成。因此，本专利技术提供了一种治疗和/或预防糖尿病的药物，其含有视黄酸作为活性成分，借此解决了上述问题。本专利技术的效果本专利技术的治疗和/或预防糖尿病的药物被认为是通过直接作用于胰脏来恢复胰脏(β细胞)的功能。因此，本专利技术的药物不但对于控制患有胰岛素耐受的II型糖尿病患者的血糖水平是有效的，而且对于遭受β细胞破坏的I型糖尿病患者也是有效的。进一步地，由于该药物通过作用于含有β细胞的胰脏可以维持血糖水平在合适的范围内来改善胰岛素分泌的功能，其对于预防和治疗伴随高血糖等疾病的各种并发症也是有效的。附图说明 该图表示了给予或没有给予视黄酸的患糖尿病的大鼠的体重的变化。(A)给予视黄酸(6mg)的大鼠；(B)给予视黄酸-无机物质(CaCO3)复合粒子(6mg)的大鼠；(C)给予视黄酸-有机物质(PLGA)复合粒子(6mg)的大鼠；(D)对照大鼠(没有给予视黄酸)。照片表示了给予视黄酸-无机物质复合粒子(LA/CaCO3)(6mg)的患糖尿病的大鼠和对照大鼠(没有给予LA)在100天时的外观，[图3]该图表示了给予和没有给予视黄酸的患糖尿病大鼠的(a)体重的变化，(b)血浆胰岛素浓度的变化，以及(c)血糖浓度的变化。●给予视黄酸-有机物质(PLGA)复合粒子(6mg)的大鼠；■对照大鼠(没有给予视黄酸)。该图表示了给予和没有给予视黄酸的患糖尿病大鼠的血浆胰岛素浓度的变化。RA给予视黄酸的大鼠；Ra-Ca给予视黄酸-无机物质(CaCO3)复合粒子的大鼠；RA-PLGA给予视黄酸-有机物质(PLGA)复合粒子的大鼠；对照没有给予视黄酸的大鼠。括号中的值表示剂量。实施本专利技术的最佳方式本专利技术的药物的特征在于含有视黄酸作为活性成分。视黄酸是衍生自维生素A的脂溶性的小分子，而且已知全反式视黄酸和9-顺式-视黄酸是主要的异构体。在本专利技术的药物中，优选使用下式(I)表示的全反式视黄酸。 视黄酸具有诱导未分化细胞分化的功能，且认为视黄酸在形态发生中表现出形态发生素样功能。在诱导分化的这个功能的基础上，视黄酸在临床上用作急性早幼粒细胞性白血病(APL)的治疗药。此外，在再生治疗药的最近的调查研究中，提出了一种方法，在体外，用视黄酸处理非洲蟾蜍的初期原肠胚的胚孔的上唇部分，再培养诱导分化成胰脏(JP-A-2001-299335的公报)。也就是说，通过控制高等生物的未分化细胞的分化，在胚胎发生期间视黄酸在体外使胰脏再生。然而，到目前为止所研究的是针对有可能分化成所有组织(器官)的全能胚胎干细胞。还没有获得关于视黄酸在体内对从整个器官衍生的体细胞的干细胞表现出什么功能的知识。本专利技术是以新知识为基础，所述新知识是视黄酸在体内作用于胰脏从而能恢复β细胞的胰岛素分泌功能并改善血糖水平控制功能。用作本专利技术药物的活性成分的视黄酸优选上式(I)表示的全反式视黄酸。其异构体、衍生物如酯类、盐类或前药也是有用的。在本专利技术的药物中，可以加入视黄酸本身。也可以制备合适的有机或无机物质与视黄酸的复合粒子，而且将所述视黄酸复合粒子作为活性成分加入。视黄酸复合粒子的实例包括用无机物质(诸如钙或锌的碳酸盐或磷酸盐)和有机物质(诸如生物降解聚合物)进行表面修饰的视黄酸粒子、用这种物质整合起来的固体粒子等等。这些视黄酸复合粒子可以是视黄酸表面的全部或部分用无机或有机物质包衣的形式，或者是视黄酸分散于无机或有机物质构成的固体粒子中的形式。然而，这些形式不是关键。通过粒子所含的活性物质视黄酸的皮下注射和安全地控制释放，这样的复合粒子的用途是减轻视黄酸自身的刺激，甚至降低肿瘤形成的危险。例如，视黄酸-无机物质复合粒子可以采用视黄酸的两性分子的性质来制备。特别地，例如，选用碳酸钙作为无机物质。首先，把视黄酸分散在含少量极性有机溶剂的碱性的水介质中形成球状的微团(spherical micell)，其表面被负电荷覆盖。此时，加入非离子表面活性剂形成视黄酸和非离子表面活性剂的混合的微团，由此可以阻止微团的聚集和沉淀。进一步地，加入氯化钙吸收微团的负电荷表面上的钙离子(Ca2+)形成球形或椭圆形的微团，其表面被钙离子包被。此外，加入碳酸钠吸收(结合)微团表面的钙离子上的无机酸根离子如碳酸根离子(CO32-)，从而中和微团表面的电荷。因此，在视黄酸粒子的表面上形成碳酸钙的膜，获得了用无机物质修饰表面的视黄酸复合粒子。分散视黄酸所用的极性溶剂的实例包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二甲亚砜等。在经皮给药中，具有较少刺激的乙醇或甲醇是优选的。作为无机物质使用的是多价金属尤其是二价金属(如钙、镁和锌)的无机酸盐(如碳酸盐和磷酸盐)。有生物相容性的多价金属无机酸盐是优选的。多价金本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防糖尿病的药物，所述药物中含有视黄酸作为活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2004-1-23 015236/20041.一种治疗或预防糖尿病的药物，所述药物中含有视黄酸作为活性成分。2.如权利要求1所述的药物，其中视黄酸是下式(I)表示的全反式视黄酸。3.如权利要求1所述的药物，其是视黄酸的水性悬浮液的形式。4.如权利要求1所述的药物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：山口叶子，五十岚理慧，
申请(专利权)人：独立行政法人科学技术振兴机构，
类型：发明
国别省市：JP[日本]