本发明专利技术提供一种瑞戈非尼一水合物新晶型K，以及该晶型的制备方法。本发明专利技术所提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，与现有技术公开的现有瑞戈非尼一水合物晶型相比，具有不同的DSC、TGA以及X-射线衍射图谱。所述K晶型产品纯度超过99.9％。产品中潜在基因毒性杂质RG-5的含量仅为十几个ppm。所述制备工艺简单，反应条件温和，后处理简单。
A hydrate among regorafenib crystal and preparation method thereof
The present invention provides a new type of K crystal among regorafenib hydrate, preparation method and the crystal type. The invention provides a crystalline hydrate among regorafenib K, compared with the existing monohydrate crystal among regorafenib and the public, with different DSC, TGA and X- ray diffraction. The purity of the K crystal product is more than 99.9%. The potentially genotoxic impurity RG-5 in the product is only about a dozen ppm. The preparation process is simple, the reaction conditions are mild, and the post-treatment is simple.
【技术实现步骤摘要】
一种瑞戈非尼一水合物晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种瑞戈非尼一水合物新晶型及其制备方法。
技术介绍
瑞戈非尼是由德国拜耳公司研制开发，商品名“Stivarga”，本品属于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，2012年9月FDA批准其在美国上市，2013年3月在日本上市，2013年8月在欧盟上市，本品主要用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。瑞戈非尼是第一个用于结直肠癌治疗的小分子药物，相比化疗药物，不良反应相对较少，相比单抗药物，价格更低。由于本品是新型的靶向药物，具有口服方便、高效、低毒的特点，对胃肠间质瘤和结直肠癌的治疗效果好，且市场前景良好，临床需求较大。拜尔公司公开了化合物中国专利200480021091.1和一水合物专利200780037680.2，以及制备方法专利申请201180019150.1。中国专利200780037680.2中公开了瑞戈非尼一水合物和多晶型Ⅰ的特征以及制备方法，多晶型Ⅰ只有1个吸收峰，且分子结构中不含一分子结晶水。一水合物的DSC图谱显示有3个吸收峰，其中第三个峰大于200℃，且DSC和TGA图均表明熔融分解温度大于200℃。中国专利201180019150.1中公开了瑞戈非尼、其盐和一水合物的制备方法，其中一水合物的制备方法是将式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)化合物进行处理，再用异氰酸酯处理得到含有瑞戈非尼的反应混合物，向上述反应混合物中加入优选的乙醇和乙酰氯生成盐，然后优选在35℃至45℃的温度，将盐加入到丙酮、水和氢氧化钠水溶液中搅拌，加入瑞戈非尼一水合物晶种，降温至20℃补加少量水，再冷却至3℃，最后过滤得到瑞戈非尼一水合物，在该专利中没有提供一水合物的DSC或X-射线衍射图，我们按照该专利方法制备一水合物，并对其进行DSC和TGA测定，DSC图显示有3个吸收峰，DSC和TGA图显示其熔融分解温度大于200℃。中国专利201410181182.7公开的是瑞戈非尼3种有机酸盐的晶型及其制备方法，与瑞戈非尼一水合物无关。中国专利201410300883.8中公开了瑞戈非尼新晶型A、B、C及其制备方法，并公开了3种晶型的DSC和X-射线衍射图，DSC图谱显示晶型A只在194℃有1个吸收峰，晶型B在113℃和207℃处有2个吸收峰，晶型C在114℃、142℃和206℃处含有3个吸收峰。
技术实现思路
本专利技术提供一种瑞戈非尼一水合物新晶型K，以及该晶型的制备方法。本专利技术所提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，与
技术介绍
部分分析的所有现有瑞戈非尼一水合物晶型相比，具有不同的DSC、TGA以及X-射线衍射图谱，特别是其DSC图谱中第三个峰小于200℃。所述K晶型的制备工艺简单，反应条件温和，后处理简单，产品纯度超过99.9％。尤其是潜在基因毒性杂质RG-5的含量仅为十几个ppm，远远低于原研公司在其专利200780037680.2中公开的瑞戈非尼一水合物中RG-5的含量，具体实验详见本专利技术的实施例6。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，所述K晶型的熔融分解温度为186-195℃。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，其差示扫描量热(DSC)显示在86-119℃处、143-149℃处和186-195℃处有吸热峰。差示扫描量热图见附图2。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，X-射线衍射图显示2θ角在14.8度有峰，且为最强峰，2θ角在25.9度有次强峰，11.8度有第三强峰。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，所述K晶型X-射线粉末衍射图谱数据为：表1瑞戈非尼K晶型XRPD衍射图2θ角及相对强度2θ角(°)相对强度(Area％)5.95.211.817.214.8100.016.15.117.25.617.75.621.18.123.76.525.918.226.29.127.210.9。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型，其特征在于，所述K晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在±0.2°以内，相对强度在±0.2％以内认为是合理误差。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型的特征在于，其热重分析(TGA)显示在83-125℃之间质量减重3.7％，根据分子量500.83计算，表明含有一分子的结晶水，热重分析图见附图3。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型的特征在于，其DSC和TAG图显示186-195℃为熔融分解温度。本专利技术还提供瑞戈非尼一水合物K晶型的制备方法，包括如下步骤：将瑞戈非尼粗品加入有机溶剂a中，加入盐酸和丙酮，搅拌析晶，过滤，得到固体物质，固体物质再加入有机溶剂b和氢氧化钠溶液中溶解，加水搅拌析晶，溶解温度和析晶温度均优选20-25℃，得瑞戈非尼一水合物K晶型，其中所述瑞戈非尼粗品为瑞戈非尼或其一水合物或瑞戈非尼其他晶型如Ⅰ晶型、A晶型、B晶型或C晶型。其中所述有机溶剂a为四氢呋喃，有机溶剂b为丙酮。瑞戈非尼其他晶型如Ⅰ晶型、A晶型、B晶型或C晶型等均参考已有专利进行制备，且纯度99.0％以上。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型制备工艺，反应条件温和，后处理简单，产品纯度超过99.9％，基本上不含有潜在基因毒性杂质RG-5。这里所说的“基本上不含有”是指在所述的检测条件下没有检出，或低于10ppm。本专利技术提供的瑞戈非尼一水合物K晶型的特性。(1)性状：本品为类白色结晶性粉末。(2)溶解性：参照中国药典2010年版二部凡例关于溶解性的测定方法：取实施例1得到的产品适量，分别加入各溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得。结果见表2表2溶解性试验结果(3)稳定性1、高温试验取实施例1得到的产品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，分别在60℃和40℃放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表3。表3高温60℃试验结果备注：稳定性中熔点数据均由熔点仪测定，与DSC测定略有偏差。2、高湿试验取实施例1得到的产品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在92.5％放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表4。表4高湿92.5％试验结果3、光照试验取实施例1得到的产品适量，置于敞口称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，置于装有日光灯的光照箱内，照度为4500Lx±500Lx，放置10天，于第0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表5。表5光照试验结果4、加速试验取实施例1得到的产品，采用双层包装，内包装为药用低密度聚乙烯袋，外包装为铝箔袋，将该样品置于40℃±2℃，75±5％条件下放置6个月，在试验期间第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测，结果见表6。表6加速试验结果5、长期试验取实施例1得到的产品，采用双层包装，内包装为药用低密度聚乙烯袋，外包装为铝箔袋，将该样品置于25℃±2℃，60±10％条件下放置6个月，每3个月取样一次，分别于-+0个月、3个月、6个月按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表7。表7长期试验结果试验结果表明：本专利技术的瑞戈非尼一水合物K晶型在光照、高温、高湿条件下较稳定，有关物质、含量、水分基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的熔融分解温度为186‑195℃。
【技术特征摘要】
1.一种瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的熔融分解温度为186-195℃。2.如权利要求1所述的瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的DSC图谱中第一特征峰在86-119℃处，第二特征峰在143-149℃处，第三特征峰在186-195℃处。3.如权利要求1所述的瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的X-射线粉末衍射图谱显示2θ角在14.8°有最强峰，2θ角在25.9°有次强峰，11.8°有第三强峰，误差为±0.2°。4.如权利要求1所述瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型X-射线粉末衍射图谱数据为：5.如权利要求1所述瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。6.如权利要求1所述瑞戈非尼一水合物的K晶型，其特征在于，所述K晶型的TGA图谱显示在83-125℃...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴立红，梁敏，池晓雷，王世霞，孙文涛，钟文辉，刘洋，刘瑞鹏，成红云，贾小鹏，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13
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