用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其中，制备方法包括：1)将3,4‑二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；2)将混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；3)向混合物M2中加入4‑氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；4)将混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；5)向混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。实现了原料易得，反应简单，操作安全地制备盐酸多奈哌齐的效果。

Process for the preparation of donepezil hydrochloride for the treatment of Alzheimer's disease

The invention discloses a method of preparation for the treatment of Alzheimer's disease of donepezil hydrochloride wherein the preparation method comprises the following steps: 1) 3,4 two methoxy benzaldehyde and malonic acid ethyl ester was prepared with two, such as type M1 (I) mixture of compounds represented by the mixture; 2) M1 in the presence of sodium borohydride under the reaction condition of ice bath, prepared as a formula containing (II) M2 mixture of compounds shown; 3) adding 4 chloromethylpyridine to a mixture of M2, prepared with formula (III) M3 mixture of compounds represented by the 4); the mixture of M3 cyclization reaction system containing formula (IV) M4 mixture of compounds shown; 5) to the mixture M4 with p-toluenesulfonic acid and hydrochloric acid, preparation of donepezil hydrochloride. The effect of simple preparation of raw materials, simple reaction and safe operation of donepezil hydrochloride was achieved.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法
本专利技术涉及用于治疗阿尔兹海默症的的药物的制备领域，具体地，涉及盐酸多奈哌齐的制备方法。
技术介绍
盐酸多奈哌齐作为治疗阿尔兹海默症的重要药物，其具有极高的市场价值。而在现有技术中，往往其合成是以茚酮为主要原料进行合成，操作方法较为复杂，且茚酮具有催泪性气味，因此，在实际使用时往往会给使用者带来一定的不便。因此，提供一种原料易得，反应简单，操作安全的盐酸多奈哌齐的制备方法是本专利技术亟需解决的问题。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术的目的在于克服现有技术中盐酸多奈哌齐合成是以茚酮为主要原料进行合成，操作方法较为复杂，且茚酮具有催泪性气味，因此，在实际使用时往往会给使用者带来一定的不便的问题，从而提供一种原料易得，反应简单，操作安全的盐酸多奈哌齐的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其中，所述制备方法包括：1)将3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；2)将步骤1)中制得的混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；4)将步骤3)中制得的混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；5)向步骤4)中制得的混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。通过上述技术方案，本专利技术以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯作为主要原料，而后先与硼氢化钠氧化还原后，再与4-氯甲基吡啶进行反应，制得含有如式(III)所示的化合物，再进一步进行关环反应，最后加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。从而大大简化操作步骤，且原料安全易得，大大提高制备的安全性能。本专利技术的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。具体实施方式以下对本专利技术的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限制本专利技术。在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本专利技术提供了一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其中，所述制备方法包括：1)将3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；2)将步骤1)中制得的混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；4)将步骤3)中制得的混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；5)向步骤4)中制得的混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。本专利技术以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯作为主要原料，而后先与硼氢化钠氧化还原后，再与4-氯甲基吡啶进行反应，制得含有如式(III)所示的化合物，再进一步进行关环反应，最后加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。从而大大简化操作步骤，且原料安全易得，大大提高制备的安全性能。当然，这里的各物质的用量可以根据实际需要进行选择，例如，在本专利技术的一种优选的实施方式中，相对于1mol的所述3,4-二甲氧基苯甲醛，所述丙二酸二乙酯的用量为0.8-1.5mol，所述硼氢化钠的用量为1.2-1.6mol，所述4-氯甲基吡啶的用量为1.1-1.5mol，所述对甲苯磺酸的用量为1.1-1.5mol，所述盐酸的用量为1.1-1.3mol。优选的实施方式中，为了使得具有良好的反应体系，步骤1)中还包括加入第一溶剂混合；所述第一溶剂选自甲苯、甲醇和乙醇中的至少一种。进一步优选的实施方式中，为了降低生产成本，且尽可能增加产率，步骤1)中反应时间为6-12h，反应温度为120-160℃。同样地，更为优选的实施方式中，为了进一步提高混合物M1中如式(I)所示的化合物的含量，步骤1)中还可以包括向制得的混合物M1中加入水和乙酸乙酯进行萃取，取有机层后进行洗涤、干燥。同样地，另一优选的实施方式中，步骤2)中还可以包括加入第二溶剂；所述第二溶剂可以为丙酮和/或乙醇。进一步优选的实施方式中，步骤2)中还包括向制得的混合物M2中加入水和乙酸乙酯进行萃取，取有机层后进行洗涤、干燥。更为优选的实施方式中，步骤3)中还可以包括加入第三溶剂；所述第三溶剂可以选择为丙酮和/或乙醇。步骤4)中的关环反应可以按照本领域常规方式进行操作，当然，在本专利技术的一种优选的实施方式中，为了进一步提高产率，步骤4)中的关环反应为：在pH值为9-11的条件下，向混合物M3中加入多聚磷酸进行反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4。更为优选的实施方式中，相对于1mol的所述3,4-二甲氧基苯甲醛，所述多聚磷酸的用量为1-1.2mol。一种更为优选的实施方式中，步骤4)中关环反应的反应时间和反应温度可以进一步限定为，反应温度为70-100℃，反应时间为1-2h。更为优选地，步骤5)中还可以包括加入第四溶剂进行混合；所述第四溶剂为甲醇和/或乙醇。以下将通过实施例对本专利技术进行详细描述。以下实施例中，所使用的各原料为常规市售品。实施例11)将0.1mol的3,4-二甲氧基苯甲醛、0.08mol丙二酸二乙酯和10mL的乙醇混合后置于温度为120℃的条件下反应6h，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；2)将步骤1)中制得的混合物M1在0.12mol硼氢化钠存在的条件下，加入10mL乙醇，在冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入0.11mol的4-氯甲基吡啶和10mL乙醇，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；4)在pH值为9的条件下，向步骤3)中制得的混合物M3中加入0.1mol多聚磷酸，置于温度为70℃的条件下反应1h，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；5)向步骤5)中制得的混合物M4中加入0.11mol的对甲苯磺酸、0.11mol盐酸和10mL乙醇，制得盐酸多奈哌齐A1。(盐酸多奈哌齐的产率为62.34％)实施例21)将0.1mol的3,4-二甲氧基苯甲醛、0.15mol丙二酸二乙酯和10mL的乙醇混合后置于温度为160℃的条件下反应12h，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；2)将步骤1)中制得的混合物M1在0.16mol硼氢化钠存在的条件下，加入10mL乙醇，在冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入0.15mol的4-氯甲基吡啶和10mL乙醇，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；4)在pH值为11的条件下，向步骤3)中制得的混合物M3中加入0.12mol多聚磷酸，置于温度为100℃的条件下反应2h，制得含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：1)将3,4‑二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；2)将步骤1)中制得的混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入4‑氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；4)将步骤3)中制得的混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；5)向步骤4)中制得的混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗阿尔兹海默症的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：1)将3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(I)所示的化合物的混合物M1；2)将步骤1)中制得的混合物M1在硼氢化钠存在的条件下，冰浴条件下反应，制得含有如式(II)所示的化合物的混合物M2；3)向步骤2)中制得的混合物M2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(III)所示的化合物的混合物M3；4)将步骤3)中制得的混合物M3进行关环反应，制得含有如式(IV)所示的化合物的混合物M4；5)向步骤4)中制得的混合物M4中加入对甲苯磺酸和盐酸，制得盐酸多奈哌齐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，相对于1mol的所述3,4-二甲氧基苯甲醛，所述丙二酸二乙酯的用量为0.8-1.5mol，所述硼氢化钠的用量为1.2-1.6mol，所述4-氯甲基吡啶的用量为1.1-1.5mol，所述对甲苯磺酸的用量为1.1-1.5mol，所述盐酸的用量为1.1-1.3mol。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤1)中还包括加入第一溶剂混合；所述第一溶剂选自甲苯、甲醇和乙醇中的至少一种；步骤1...

【专利技术属性】
技术研发人员：王以科，
申请(专利权)人：芜湖耄智生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34