一种具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物及其制备方法以及该肉桂酸衍生物在制备治疗糖尿病并发症及氧化应激所引起疾病的药物中的应用。该化合物的结构如式I所示。其制备方法包括：首先将取代苯甲醛与取代乙酸或其酸酐反应得到取代肉桂酸，再与N‑叔丁氧酰基保护的二胺类化合物反应，得N‑叔丁氧酰基保护的取代肉桂酰二胺。该化合物脱保护基叔丁氧酰基后，与天然或非天然的N‑酰基α‑氨基酸反应得到肉桂酸衍生物。本发明专利技术的化合物对醛糖还原酶具有优良抑制活性以及优良的抗氧化活性，能够应用于制备治疗糖尿病并发症尤其是糖尿病视网膜病、糖尿病老年痴呆、神经末梢障碍等疾病以及由氧化应激所导致疾病的药物中。

Cinnamic acid derivative with aldose reductase inhibitory activity, preparation method and application thereof

The application of the invention discloses a medicine for cinnamic acid derivatives and preparation of the aldose reductase inhibitory activity and preparation method of the preparation of cinnamic acid derivatives in the treatment of the complications of diabetes and oxidative stress caused by the disease. The structure of the compound is shown in formula I. The preparation method comprises the following steps: firstly substituted benzaldehyde and substituted acetic acid or anhydride to obtain substituted cinnamic acid, and reaction of two amine compounds N tert butyl acyl protection, have substituted cinnamoyl amine N two tert butyl acyl protection. The compound deprotection tert butyl acyl, and N alpha acyl reaction of natural or non natural amino acids by cinnamic acid derivatives. The compounds of the invention has excellent inhibitory activity and excellent antioxidant activity of aldose reductase, can be used in preparation for treatment of diabetic complications especially disease, diabetic retinopathy, diabetes, Alzheimer's disease and other disorders of nerve endings drugs caused by oxidative stress in.

【技术实现步骤摘要】
一种具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物及其制备方法，以及该肉桂酸衍生物中制备治疗糖尿病并发症及氧化应激所引起疾病药物中的应用。
技术介绍
糖尿病(DiabetesMellitus,DM)是由于机体胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而引起的以高血糖和糖尿为主要特征的内分泌代谢综合征。2013年国际糖尿病协会(IDF)的统计数据显示，全球糖尿病患者人数约为3.82亿，预计到2035年这一数字将增至5.92亿人。我国是糖尿病患者人数最多的国家之一，20～79岁患者约为0.98亿，预计到2035年将增至1.43亿人。因此，糖尿病的药物治疗研究已成为世界药物研究领域的重点。糖尿病患者长期处于高血糖状态容易诱发糖尿病并发症，主要有三大类：视网膜病变，如：青光眼、白内障等；周围神经病变，如：末梢神经炎，足部溃疡等；肾脏病变，如：肾微血管病变，严重时会导致肾衰竭、尿毒症等。此外也可能并发心脑血管病变，可能导致中风、心肌肥厚、充血性心力衰竭等。这些并发症都是机体长期高血糖导致的，高血糖损伤了血管壁及外周神经，大大增加了心血管疾病的风险。尽管糖尿病一直困扰着患者健康，但是真正威胁患者生命安全的却是由于体内持续高血糖所导致的一系列并发症。这些并发症的发生与醛糖还原酶(Aldosereductase,AR)在高糖环境下被过分激活有关。AR属于NADPH依赖性的醛酮还原酶超家族中的一员，是多元醇通路的关键限速酶，广泛存在于肾、肾上腺、睾丸、血管、胎盘、晶状体、视网膜、神经、心脏、脑、骨骼肌、肺及肝等组织中。在多元醇通路中，AR在辅酶NADPH作用下使得大量的葡萄糖转化成山梨醇，而相应地将山梨醇氧化成果糖的山梨醇脱氢酶并不受影响，山梨醇不能及时代谢而在体内蓄积，由于山梨醇的高极性使其不能轻易跨膜转运，这就导致了山梨醇局部蓄积而升高了膜内渗透压，其渗透压效应又会引发细胞膜及其组织损伤，导致糖尿病并发症。因此，抑制AR成为糖尿病并发症治疗的一条有效途径。世界范围内的医药科研工作者们经过不断地努力和探索，一大批治疗糖尿病并发症的药物已被研制出来。针对不同并发症，科学家们有针对性的研制出了控制和增加机体糖代谢、胰岛素受体敏感性、抑制糖基化终产物的形成及胰岛素抵抗、减少氧化应激等治疗药物，已经替代了早期单纯通过注射胰岛素达到降糖作用的治疗方案。随着科研水平的不断发展，研究者已经研制出了大批新型的抗糖尿病并发症药物，较之前的治疗效果有了较大提高，对患者病情的稳定和治疗起到了积极作用。目前，虽然有许多AR抑制剂被研发，但可供临床使用的、效果较好而不良反应又较小的醛糖还原酶抑制剂却很少。已上市的、化学合成的醛糖还原酶抑制剂有依帕司他(epalrestat)、阿司他丁(alrestatin)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼尔(sorbinil)和托瑞司他(tolrestat)。其中阿司他和索比尼尔因毒副作用大，泊那司他因疗效不确切而被宣布停用；托瑞司他由于严重的肝脏毒性和引起死亡于1997年被宣布停用。只有依帕司他还在日本、印度及中国等少数国家使用。显然，开发疗效确切、安全的醛糖还原酶抑制剂存在迫切性。许多疾病包括糖尿病及其并发症在内，都与氧化应激有关。具有抗氧化作用的化合物对这些疾病具有潜在的治疗前景。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的首要目的在于提供一种具有醛糖还原酶抑制活性的新型肉桂酸衍生物。本专利技术的另一目的在于提供上述的具有醛糖还原酶抑制活性的新型肉桂酸衍生物的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述的具有醛糖还原酶抑制活性的新型肉桂酸衍生物在制备治疗糖代谢紊乱疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一方面，本专利技术提供了一种具有醛糖还原酶抑制活性的新型肉桂酸衍生物，其结构如式I所示：其中，X＝CN,H；Y＝NH,CH2,O,S；Z＝H,-；n＝2-6；标*处可以是R-或S-构型；R1、R2、R3分别为H、OH、OCH3中的任何一种；R4为甲基、异丙基、异丁基、苄基、对羟基苄基、苄氧甲基、苯乙基、4-氟苯乙基中的任何一种；R5为乙酰基、叔丁酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基中的任何一种。优选地，该具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物选自下列化合物：1.1.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-3，4-二羟基肉桂酰丙二胺；1.2.3-N-(N-乙酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.3.3-N-(N-新戊酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.4.3-N-(N-乙酰-L-亮氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.5.3-N-(N-乙酰-L-苯丙氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.6.3-N-(O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.7.4-N-(N-乙酰-O-苄基-L-丝氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.8.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-3,4-二羟基肉桂酰丙二胺；1.9.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-3,4-二甲氧基肉桂酰丙二胺；1.10.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.11.3-N-(N-新戊酰-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.12.4-N-(N-乙酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.13.4-N-(N-乙酰-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.14.4-N-(N-新戊酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.15.4-N-(N-新戊酰-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.16.3-N-(N-乙酰-L-丙氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.17.3-N-(N-乙酰-L-亮氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.18.3-N-(N-乙酰-D-亮氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.19.3-N-(N-乙酰-L-缬氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.20.3-N-(N-乙酰-D-缬氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.21.3-N-(N-乙酰-L-酪氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.22.3-N-(L-亮氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.23.3-N-(L-缬氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.24.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-3,4，5-三甲氧基肉桂酰丙二胺；1.25.3-N-(N-乙酰-L-亮氨酰)-α-氰基-4-甲氧基肉桂酰丙二胺；1.26.3-N-(N-乙酰-L-缬氨酰)-α-氰基-4-甲氧基肉桂酰丙二胺；1.27.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-4-甲氧基肉桂酰丙二胺。另一方面，本专利技术提供了上述方案公开的具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物的制备方法，其合成包含以下五个步骤：(1)取代肉桂酸的制备：取取代苯甲醛溶于适量溶剂，加入取代乙酸或其酸酐1.0～5.0倍摩尔量，醋酸铵0.2～3.0倍摩尔量，注射器称取冰醋酸0.5-3.0倍摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物，其特征在于，结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物，其特征在于，结构如式I所示：其中，X＝CN或H；Y＝NH,CH2,O,S；Z＝H,-；n＝2-6；标*处可以是R-或S-构型；R1、R2、R3分别为H、OH、OCH3中的任何一种；R4为甲基、异丙基、异丁基、苄基、对羟基苄基、苄氧甲基、苯乙基、4-氟苯乙基中的任何一种；R5为乙酰基、叔丁酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基中的任何一种。2.如权利要求1所述的具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物，其选自下列化合物：1.1.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-3，4-二羟基肉桂酰丙二胺；1.2.3-N-(N-乙酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.3.3-N-(N-新戊酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.4.3-N-(N-乙酰-L-亮氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.5.3-N-(N-乙酰-L-苯丙氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.6.3-N-(O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.7.4-N-(N-乙酰-O-苄基-L-丝氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.8.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-3,4-二羟基肉桂酰丙二胺；1.9.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-3,4-二甲氧基肉桂酰丙二胺；1.10.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.11.3-N-(N-新戊酰-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.12.4-N-(N-乙酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.13.4-N-(N-乙酰-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.14.4-N-(N-新戊酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.15.4-N-(N-新戊酰-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丁二胺；1.16.3-N-(N-乙酰-L-丙氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.17.3-N-(N-乙酰-L-亮氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.18.3-N-(N-乙酰-D-亮氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.19.3-N-(N-乙酰-L-缬氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.20.3-N-(N-乙酰-D-缬氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.21.3-N-(N-乙酰-L-酪氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.22.3-N-(L-亮氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.23.3-N-(L-缬氨酰)-α-氰基-4-羟基肉桂酰丙二胺；1.24.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-3,4，5-三甲氧基肉桂酰丙二胺；1.25.3-N-(N-乙酰-L-亮氨酰)-α-氰基-4-甲氧基肉桂酰丙二胺；1.26.3-N-(N-乙酰-L-缬氨酰)-α-氰基-4-甲氧基肉桂酰丙二胺；1.27.3-N-(N-乙酰-O-苄基-D-丝氨酰)-α-氰基-4-甲氧基肉桂酰丙二胺。3.一种如权利要求1或2所述的具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物的制备方法，其特征在于，该肉桂酸衍生物的合成包含以下五个步骤：(1)取代肉桂酸的制备：取取代苯甲醛溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈河如，袁盛，李艳冰，李怡芳，何蓉蓉，
申请(专利权)人：广州药本君安医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44