MAPK抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及某种新的取代的噻吩化合物，和它们在抑制p38αMAPK酶中表现有用功效的发现。这提供了化合物在MAPK抑制相关的各种治疗方法包括治疗炎症中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MAPK抑制剂
本专利技术涉及医疗领域。更具体地，本专利技术涉及新型噻吩化合物及其在治疗对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制反应的疾病或症状中的应用。
技术介绍
本文的任何
技术介绍
参考不应被理解为该技术在澳大利亚或其他地方构成普通技术的进入许可。一些药物通常用来治疗炎症，包括非类固醇的抗炎药(NSAIDs)，皮质类固醇和抗细胞因子生物制剂，NSAIDs通过抑制环氧酶(COX-1和COX-2)发挥它们的抗炎效果，环氧酶是合成前列腺素的原因。但是，这些药物是相对非选择性的，且通常涉及肠胃副作用。尽管研制出选择性的COX-2抑制剂并致力于降低这些副作用，但因为有关心血管和血栓形成的副作用的安全考虑，很多从市场上退出。最广泛应用的抗炎症药物是皮质类固醇，它在炎症级联反应的多个阶段起作用，包括抗炎基因的调控和促炎基因的抑制。但是，皮质类固醇的持久使用可涉及包括儿童生长迟缓、免疫抑制、高血压、创伤修复损害、骨质疏松症和代谢紊乱的副作用。抵制也被报道，结果病人反应各种各样，在一些例子中，随着疾病进展效果降低。除了更传统的抗炎疗法，使用重组基因和单克隆抗体技术研发的抗细胞因子生物制剂已经可以用于治疗一些慢性炎症病症。尽管它们作为抗炎症药剂有效，这些生物制剂具有限制它们使用的缺陷。低的细胞渗透和活性、低口服生物利用度导致皮下或静脉内给药，短半衰期，迅速代谢和高生产成本致使它们成为不值得要的药物。考虑到现有抗炎药治疗的局限性，有确定治疗慢性炎症疾病的替代药物靶点的需求。为了更好地理解炎症反应的分子基础及其包含的机制，已经确定了许多治疗炎症的分子靶标。在炎症中起重要作用的一个信号网络为p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。p38αMAPK(也叫p38，反应性活化酶(RK)和p40)是丝氨酸/苏氨酸活化酶，可以变成磷酸化且响应包括内毒素、高渗血症、亚砷酸钠、中暑、白细胞介素-1(IL-1)的各种刺激而活化。p38αMAPK的同种型在免疫和炎症进程中起核心作用。其功能对产生一些蛋白质的炎症响应是重要的。尤其重要的是，p38αMAPK是炎症性细胞因子通过转录-依赖机制和转录后调节的生物合成的原因。除了调节细胞因子的生物合成，已经知道p38αMAPK影响细胞因子的往下流动。因此，p38αMAPK抑制不仅可以停止细胞因子的产生而且降低了仍可以产生的任何细胞因子的有害影响，这将比那些仅在介质起作用的抑制剂在疾病中提供更大功效。p38αMAPK的药理学抑制作用已经在一些实验性的疾病模型中显示抗炎症活性，上述实验性的疾病模型包括关节炎、炎症性肠病、哮喘和牛皮癣的模型。在心肌损伤、心脏重塑和肾纤维化、中风、癌症、阿尔兹海默症和人类免疫缺陷病毒中已经建立进一步的联系。迄今为止的p38αMAPK抑制剂面临一些缺陷，包括次优的功效、差的物理化学特性和不受欢迎的副作用。因此，需要替代性药物，用于治疗对MAPK一般抑制作用，尤其是对p38αMAPK抑制作用反应的疾病。专利技术目的本专利技术的目的是提供一种杂环化合物，适合治疗对MAPK抑制反应的疾病，该化合物克服或改良上文描述的一个或多个缺点或问题，或其至少提供有用的替代物。本专利技术的其他优选目的将通过下面的描述变得明显。
技术实现思路
根据本专利技术的第一方面，提供了一种式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：其中，R1选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷氧羰基、酸基、芳基、芳酰基、杂芳基、杂芳酰基、杂环基、杂环酰基、环烷基、O-烷基和O-芳基、O-杂芳基、胺基和酰胺基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；R2选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳香基、杂环基、杂芳基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；R3和R4独立地选自由芳基、杂芳基、杂环基和环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。在一个实施方案中，第一方面的化合物是非自然存在的化合物。根据本专利技术的第二方面，提供了一种药学组合物，包括有效量的第一方面化合物，或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。合适地，药学组合物用来治疗或预防对MAPK抑制，优选地p38MAPK抑制，更优选地p38αMAPK抑制反应的疾病、不适或症状。本专利技术的第三方面在于治疗遭受对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状的患者的方法，包括以下步骤：给患者施用有效量的第一方面的化合物，或其药学有效的盐，或第二方面的药学组合物。本专利技术的第四方面提供了用于治疗对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状的第一方面的化合物，或其药学有效的盐，或第二方面的药学组合物。本专利技术的第五方面提供了第一方面的化合物，或其药学有效的盐在药剂制备中的应用，所述药剂用来治疗对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状。本专利技术的第六方面提供了第一方面的化合物，或其药学有效的盐，的带p38MAPK酶的复合物。本专利技术的在上述各个部分被提及的不同特征和实施方案，根据情况，适用于其他部分，细节上作必要的修改。因此，具体在一个部分的特征可以视情况与其他部分的特征结合。本专利技术的其他特征和优势将通过后面的详述变得明显。附图说明为了使本专利技术易于理解和进入实际效果，优选实施方案将通过实施例参考附图的方式进行描述，其中：图1是显示测试的化合物对p38αMAPK活化(磷酸化)影响的一系列免疫印迹；图2是一些本专利技术化合物对单核细胞(THP-1)TNF-α基因表达影响的图示(**p<0.01vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01vs.刺激对照(LPS))；图3为一些本专利技术化合物对单核细胞(THP-1)IL-6基因表达的影响的图示(**p<0.01vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激对照(LPS))；图4为一些本专利技术化合物对被Angll刺激的NCM肥大的影响的图示(*p<0.05vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激对照(Angll))；图5为一些本专利技术化合物对被TNF-α刺激的NCM肥大的影响的图示(**p<0.01vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激对照(TNF-α))；图6为一些本专利技术化合物对被Angll刺激的NCF胶原合成的影响的图示(***p<0.001vs.非刺激对照；#p<0.05,##p<0.01，###p<0.001vs.刺激对照(Angll))；图7为来自化合物4.5的急性毒性研究中的血液结果的图示；图8为4.5对被Angll、IS、PCS或MCS刺激的RMC胶原合成的影响的图示(*p<0.05，**>P<0.01，****p<0.0001vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001，####p<0.0001vs.刺激对照(Angll、IS、PCS或MCS))；图9为类似物4.1和4.5对NCF生存能力影响的图示；图10(a)和(b)为说明(a)个体的体增重(鼠1-4给药化合物4.5，鼠5-8表示赋形剂对照组和(b)相对于赋形剂对照组的平均体重本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.25 AU 20149033421.一种式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：其中，R1选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷氧羰基、酸基、芳基、芳酰基、杂芳基、杂芳酰基、杂环基、杂环酰基、环烷基、O-烷基和O-芳基、O-杂芳基、胺基和酰胺基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；R2选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳香基、杂环基和杂芳基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；以及R3和R4独立地选自由芳基、杂芳基、杂环基和环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1选自由C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烷酰基、C5-C7芳基、C5-C7芳酰基、C5-C7杂芳基、C5-C7杂芳酰基、C5-C7杂环基、C5-C7杂环酰基和C5-C7环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C5-C6芳基、C5-C6芳酰基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂芳酰基、C5-C6杂环基和C5-C6杂环酰基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。4.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自由氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C7芳基和烷基-C5-C7芳基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。5.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2为氢。6.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自由C5-C7杂芳基和C5-C7杂环基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的。7.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自由C6氮杂芳基和C6氮杂环基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的。8.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的。9.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R4为取代或未被取代的C5-C7芳基或C5-C7杂芳基。10.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R4为取代或未被取代的苯基。11.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R4为被取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤、卤代烷基、羟基和硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：王炳辉，亨利·克鲁姆，彼得·斯卡梅尔，纳塔利·温，杰米·辛普森，大卫·查默斯，
申请(专利权)人：王炳辉，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU