包含水杨酸酯和聚水杨酸酯的组合物及方法技术

本技术涉及包含水杨酸酯、聚水杨酸酯和其它水杨酸衍生物的组合物的合成，以及包含其的个人护理和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含水杨酸酯和聚水杨酸酯的组合物及方法专利技术背景本技术涉及包含水杨酸酯和聚水杨酸酯的组合物的合成，以及包含其的个人护理(包括化妆品)和药物(包括兽医的)组合物。水杨酸(2-羟基苯甲酸)天然存在于多种植物组织中，且尤其是以高水平存在于若干流行的水果、蔬菜和物种中。水杨酸(SA)最丰富的天然来源之一是柳树皮，其在传统上具有用作止痛剂和退烧药的历史。SA的这些抗炎症作用主要是由于其对于环氧合酶活性的作用，其减少炎症前列腺素的合成以及增加各种有助于减少炎症的促消散(pro-resolvin)脂质介质的产生。水杨酸作为口服抗炎症药物主要是作为乙酰水杨酸(阿司匹林)来使用。水杨酸也在外用配方中用作活性成分，来治疗皮肤病症如牛皮癣、疣、以及最值得注意的寻常痤疮。个人护理(包括化妆品)配方中也包括SA，以通过促进脱落来改善皮肤的光滑度。总的来说，SA的外用效力大多是产生自其角质脱离和粉刺脱离活性，以及对于某些适应症，其抑菌性质也很重要。对于可用于药物(包括兽医的)和个人护理(包括化妆品)应用的新活性成分始终存在着兴趣。此类成分可以创建为已知分子(其中的一或多种对皮肤具有有益作用)的组合。这些化合物经常具有原成分(pro-ingredient)的特征，其在皮肤中经水解，会释放其活性成分，其以原成分的形式可受到保护防止降解或者具有增强的可用性(例如，皮肤穿透性)。此种类型成分的实例为四-异棕榈酰抗坏血酸，其设计为增强维生素C的稳定性以及其增强其向皮肤内的递送。此种原成分实现其生物学功能的能力预期会依赖于通过皮肤中存在的酯酶活性而释放天然成分。另一种类型的潜在期望的活性成分将会是一或多种分子的新型组合(共价的或离子的)，其中至少一种分子对皮肤具有有益的作用。专利技术概述在某些实施方案中，本技术涉及合成水杨酸衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在溶剂的存在下活化具有羧基、羟基或胺基基团的的目标分子，以产生活化的目标分子；(b)在羧基或羟基基团上活化水杨酸，以产生活化的水杨酸；和(c)将所述活化的目标分子与所述活化的水杨酸组合以产生水杨酸衍生物。在其它实施方案中，本技术涉及合成水杨酸衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将目标分子和水杨酸与溶剂组合以提供包含所述目标分子和水杨酸的溶液；和(b)将所述溶液与活化剂接触以提供包含活化的水杨酸的溶液.在某些实施方案中，本技术涉及用于合成单取代的、二取代的、和多取代的水杨酸酯的混合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将水杨酸和目标分子在一或多种溶剂中组合；和(b)通过提高水杨酸对目标分子的摩尔比例，来提高二取代的和多取代的水杨酸酯的比例.在某些实施方案中，本技术涉及水杨酸衍生物的混合物，所述混合物包含：(a)单取代的水杨酸衍生物；和(b)二取代和多取代的水杨酸衍生物。在某些实施方案中，本技术涉及用于合成单取代的、二取代的、和多取代的水杨酸衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将活化的水杨酸与活化的目标分子在一或多种溶剂中组合；和(b)通过改变活化的水杨酸对活化的目标分子的比例，来控制二取代的和多取代的水杨酸衍生物的比例。在某些实施方案中，本技术涉及合成聚水杨酸的方法，所述方法包括在溶剂的存在下活化水杨酸以产生聚水杨酸。在某些实施方案中，本技术涉及药物或个人护理组合物，其包含：包含两个或更多个水杨酸酯官能团的水杨酸衍生物、或聚水杨酸酯。在其它实施方案中，本技术涉及在患者的细胞或组织中诱导促消散介质的产生的方法，所述方法包括施用本文的组合物；或者刺激消散素(resolvin)的产生的方法，所述方法包括将患者的细胞或组织与本文的组合物接触。附图简述图1显示了在已经与依照本文某些实施方案的组合物接触过的外周血单个核细胞(PBMC)中14-HDOHE的定量水平。图2显示了在已经与依照本文某些实施方案的组合物接触过的外周血单个核细胞(PBMC)中12-HETE的定量水平。图3和4显示了导致促炎症和促消散脂质介质的通路。图5显示了具有对依照本文某些实施方案的组合物进行分析的结果的层析谱，所述组合物包含依照本文的特定实施方案而配制的SA衍生物(此种情形中，聚水杨酸)。专利技术详述在本文的某些实施方案中，本技术涉及用于将SA共价偶合至其自己以形成各种长度的聚合物的方法，或者将SA偶合至任何其它目标分子(其与之形成键)的方法。在各种实施方案中，此种键可以是但不限于可用的羟基基团处的酯键或者可用的伯胺基处的酰胺键。因而，可形成许多新的分子实体，其将可以用于递送结合至其它分子的SA(其可能会赋予额外的益处)。如本文所用，术语"水杨酸衍生物"或"SA衍生物"是指与一或多个(也即，n＝1或更多)SA部分相连的或者附着有一或多个(也即，n＝1或更多)SA部分的任何化合物的分子；或者是连接或附着有任何化合物(其已与SA组合，同样，n＝l或更多)的SA的分子。如本文所用，"连接"或"附着"是指共价结合、离子结合或者其它的化学关联，并且也包括通过如Fisher酯化的过程或者其他涉及在高温下与酸结合的过程来结合。在某些实施方案中，本文所讨论的方法是指将SA与分子组合(在所述分子上期望连接或附着所述SA，该分子在本文称作"目标分子")，以生成水杨酸衍生物的方法。如本文所用，术语"聚水杨酸"、"聚水杨酸酯"和"聚水杨酸分子"是指包含两个或更多个彼此偶联的SA单元的分子，并且可包括直链或环状结构。在某些实施方案中，本技术涉及这样的方法，其包括将SA溶解于适宜的溶剂以及活化其上的任何活性基团，作为形成聚水杨酸或水杨酸衍生物的步骤。例如，SA上的一或多个羧基或羟基基团可以被活化。可用的SA活化剂的实例包括但不限于以下：(1)碳二亚胺，包括但不限于：Ν,Ν'-二环己基碳二亚胺(DCC)；Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺(DIC)；N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(CMC)；l-叔-丁基-3-乙基碳二亚胺；l-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)；N,N'-二-叔-丁基碳二亚胺；N-(3-二甲基氨丙基)-N'-乙基碳二亚胺；或1,3-二-对-甲苯基碳二亚胺；(2)二咪唑，包括但不限于：1,1'-羰基二咪唑；1,1'-硫代羰基二咪唑；或1,1'-草酰基二咪唑；(3)脲鎓和磷鎓试剂，包括但不限于：O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；(7-氮杂苯并三氮唑-1-基氧)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐；(苯并三氮唑-1-基氧)三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸盐；N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；l-[双(二甲氨基)亚甲基]-lH-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)；Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基-O-(lH-苯并三氮唑-l-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)；或(l-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧)二甲氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)。本专利技术的实施方案设想在活化目标分子、SA或二者期间使用一或多种溶剂。在某些实施方案中，任何的一或多种溶剂可以是相同的或不同的-例如，当提到超过一种溶剂时，或者说提到"第一"和"第二"溶剂时，在各种实施方案中，所述第一和第二溶剂可以是相同的或不同的溶剂。用于溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成水杨酸衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将目标分子和水杨酸与溶剂组合以提供包含目标分子和水杨酸的溶液；和(b)将所述溶液与活化剂接触以提供包含活化的水杨酸的溶液。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.18 US 62/026,1541.合成水杨酸衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将目标分子和水杨酸与溶剂组合以提供包含目标分子和水杨酸的溶液；和(b)将所述溶液与活化剂接触以提供包含活化的水杨酸的溶液。2.权利要求1的方法，其还包括以下步骤：(c)将所述溶液干燥以产生固体水杨酸衍生物。3.权利要求1的方法，其中所述接触步骤(b)产生水杨酸衍生物的混合物。4.权利要求3的方法，其中所述水杨酸衍生物的混合物包含在所述目标分子的一或多个羟基、羧基或胺基基团上单取代的、二取代的、和多取代的水杨酸酯。5.权利要求1的方法，其中所述溶剂是乙腈；二甲基亚砜(DMSO)；六甲基磷酰胺(HMPA)；l,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(lH)-嘧啶酮(DMPU)；l,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；二甲基甲酰胺(DMF)；或者l-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲氨基吡啶(DMAP)。6.权利要求1的方法，其中所述活化剂选自以下：(a)碳二亚胺，其选自：Ν,Ν'-二环己基碳二亚胺(DCC)；Ν,Ν'-二异丙基碳二亚胺(DIC)；N-环己基-N'-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(CMC)；l-叔-丁基-3-乙基碳二亚胺；l-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)；N,N'-二-叔-丁基碳二亚胺；N-(3-二甲基氨丙基)-N'-乙基碳二亚胺；或1,3-二-对-甲苯基碳二亚胺；(b)二咪唑，其选自：1,1'-羰基二咪唑；1,1'-硫代羰基二咪唑；或1,1'-草酰基二咪唑；或者(c)脲鎓和磷鎓试剂，包括但不限于：O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；(7-氮杂苯并三氮唑-1-基氧)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐；(苯并三氮唑-1-基氧)三(二甲胺基)磷鎓六氟磷酸盐；N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)；l-[双(二甲氨基)亚甲基]-lH-l,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·切科利，M·L·英格拉西亚，C·M·贾德，B·R·科斯特洛，
申请(专利权)人：比奥考金特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US