一种奈妥吡坦中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奈妥吡坦中间体的合成方法，是将氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈，而后通过碱转化氰基为羧基得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸，再与甲基化试剂反应得到目标产物。本发明专利技术提供的合成中间体的方法操作简单，且原料便宜易得，合成容易，不会发生副反应，具有较高的产率。

【技术实现步骤摘要】
一、
本专利技术涉及一种奈妥吡坦中间体的合成方法，属于医药和化工
二、
技术介绍
奈妥吡坦(Netupitant)是一种新药，用于预防癌症化疗开始后急性期与延迟期(从化疗后25小时到120小时)产生的恶心和呕吐。结构式为：其中，2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸是其关键的合成片段中间体。目前，已知的2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸合成方法有：1、F.Hoffmann-LaRoche公司FabienneHoffmann-Emery等人报道的路线：该路线十分简短，且收率很高。但原料2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸价格很高，且大规模生产时容易有单甲基副产物出现。2、F.Hoffmann-LaRoche公司FabienneHoffmann-Emery等人报道的路线：该路线简洁，且收率很高。但第二步需要使用高压一氧化碳，操作安全性很差。3、BayerAktiengesellschaft等人报道的路线：该路线较长，且第一步收率较低。4、大橋雅夫等人报道的路线：该路线操作繁琐，且收率中等。三、
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种奈妥吡坦中间体的合成方法，本方法工艺简单，成本低廉，操作安全，适用于工业化生产。本专利技术奈妥吡坦中间体的合成方法，具体是2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，包括如下步骤：1、将氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中，惰性气体(氮气或者氩气)置换空气并弱气流保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈其中M表示碱金属或碱土金属，X表示氯或溴；步骤1中所述氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8～1.2：1。步骤1中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2～10：1。步骤1中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。所述钯催化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0.1％mol～1.0％mol。步骤1中所述有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基胺基)联苯、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9,9-二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-2,2'-双-(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。所述有机磷配体与钯催化剂物质的量之比为1～3∶1。步骤1中反应温度为120-160℃，反应时间为12-24h。2、将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈加入溶剂中，在碱的存在下，于100-150℃将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙酸盐，降温至常温后通过硫酸或者盐酸(硫酸质量浓度为5％-98％，盐酸质量浓度为5％-36％)酸化至pH值≤3，过滤后得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸步骤2中所述溶剂为水、醇类中的至少一种，优先高沸点多元醇，进一步优选乙二醇、丙三醇中的至少一种。所述溶剂的质量数与2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈的质量数之比为1～10：1。步骤2中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种。所述碱的质量数为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈质量数的1-10倍。3、将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸加入四氢呋喃中，控制温度在-35℃以下加入烷基锂进行锂化，随后控制同样温度下再加入甲基化试剂，将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸步骤3中四氢呋喃的质量数为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸质量数的1-10倍。步骤3中所述烷基锂为正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、甲基锂中的至少一种。所述烷基锂的摩尔量为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸摩尔量的2-3倍。步骤3中所述甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。所述甲基化试剂的摩尔量为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸摩尔量的2-5倍。反应路线如下：与已有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术制备方法避免了剧毒类甲基化试剂(例如碘甲烷，硫酸二甲酯)的使用，整个体系绿色安全，不需要低温反应，降低了生产的难度；提高了反应收率降低了成本，有很大的经济效益。四、具体实施方式为了进一步了解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点，而不是对本专利技术权利要求的限制。实施例1：1、氰基乙酸钠的制备：50L玻璃釜中加入25L乙醇，搅拌加入1.60kg氢氧化钠(40.0mol)，搅拌待冷却至室温后，滴加4.5kg氰乙酸乙酯(40.0mol)和10L乙醇组成的溶液，滴加完毕后搅拌反应2h；反应液旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50℃烘干，得到4.0kg氰基乙酸钠，摩尔收率93％。2、2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈的制备：5L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入2kg二甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气15min后，搅拌下加入750g3,5-双三氟甲基溴苯(2.56mol)、300g氰基乙酸钠(2.8mol)、2.0g三(二亚苄基丙酮)二钯(2.18mmol，0.17mol％)、6.2g9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽(13mmol，0.51mol％)；在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145℃反应20h，然后将反应体系降至室温，过滤除去反应产生的氯化钠，滤液旋干回收三甲苯，得到450g浓缩残余物，为2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈粗品，GC检测纯度为90％，收率63％。3、2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸的制备：50L玻璃反应釜中加入20kg乙二醇，搅拌加入5kgKOH，溶解降温后，加入3.3kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙腈粗品(GC纯度92％，12mol)，密封，出气口接出气管至尾气吸收池(反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奈妥吡坦中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将氰基乙酸盐与3,5‑双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中，惰性气体保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下于120‑160℃反应12‑24h得到2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑乙腈；其中M为碱金属或碱土金属，X为氯或溴；(2)将2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑乙腈加入溶剂中，在碱的存在下，于100‑150℃将2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑乙腈转变为2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑乙酸盐，降温至常温后通过硫酸或者盐酸酸化至pH值≤3，过滤后得到2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑2‑甲基丙酸；(3)将2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)乙酸加入四氢呋喃中，控制温度在‑35℃以下加入烷基锂进行锂化，随后控制同样温度下再加入甲基化试剂，将2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)乙酸转变为2‑(3,5‑双三氟甲基苯基)‑2‑甲基丙酸。

【技术特征摘要】
1.一种奈妥吡坦中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中，惰性气体保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下于120-160℃反应12-24h得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈；其中M为碱金属或碱土金属，X为氯或溴；
(2)将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈加入溶剂中，在碱的存在下，于100-150℃将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙腈转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-乙酸盐，降温至常温后通过硫酸或者盐酸酸化至pH值≤3，过滤后得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸；
(3)将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸加入四氢呋喃中，控制温度在-35℃以下加入烷基锂进行锂化，随后控制同样温度下再加入甲基化试剂，将2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述氰基乙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为0.8～1.2：1。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种；所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2～10：1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种；所述钯催化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0.1％mol～1.0％mol。
5.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓晋，傅尧，汪鹏，丁帆，徐强，徐海，余三喜，丁飞焦，吴江江，黄力刚，吴茹蕊，
申请(专利权)人：合肥利夫生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34