双羧基苯胺五聚体交联壳聚糖聚合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了利用双羧基封端的苯胺五聚体交联壳聚糖得到水溶的电活性聚合物及制备方法。本发明专利技术提供了从双羧基封端的苯胺五聚体出发，利用两种合成方法得到的含有电活性苯胺五聚物的系列交联聚合物。一种方法为直接在醋酸水溶液和有机溶剂的混合溶剂中，活化的苯胺五聚体的羧基与壳聚糖的氨基通过缩聚反应得到产物；一种利用保护后的壳聚糖与苯胺五聚体在有机溶剂中通过缩聚反应得到产物。该交联聚合物兼具苯胺五聚体和天然高分子的优点，既有电活性还具有生物活性，可溶解于酸性水溶液，可生物降解，降解产物可排出体外。其主要用作生物医用材料，尤其是用作神经及心脏的组织工程支架材料。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医用高分子材料领域，涉及苯胺五聚物及其与天 然高分子-壳聚糖的交联聚合物及方法。
技术介绍
近几十年来，随着高分子科学的迅速发展和高分子科学与现代 药学、生物学以及工程学的日益结合，生物医用高分子材料的研究得 到了越来越多的关注。其中可生物降解的高分子材料，由于其良好的 生物相容性和可生物降解性，已开始在骨固定、人造组织及药物释放 等领域得到广泛的应用。而可生物降解的高分子材料，从其来源来划 分又可分为纯天然生物高分子材料与合成的生物高分子材料。合成的生物高分子材料尤以脂肪族聚酯为主，如聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯 (PGA)，聚e—己内酯(PCL)等，这些材料都具有良好的生物相容 性与生物降解性及机械性能。但合成的生物高分子材料大多属于油溶 性高分子，而在生物体内，却是水环境，限制了合成高分子材料在生 物体内的真正应用。而天然高分子大多水溶如淀粉、壳聚糖及蛋白 等由于其纯天然性，在生物相容性与降解性方面有着独特的优势，但 在其它方面如力学性能、溶解性、加工性及功能化方面还存在着欠缺。 在众多天然生物高分子材料中，壳聚糖的研究尤为火热。壳聚 糖((1 — 4 ) -2-amino-2-deoxy- P -D-glucan(GlcN) and (1 — 4)-2-acetamido-2-deoxy-P -D-glucan(GlcNAc))为部分脱乙酰度的甲壳素，它来源广泛，制备简单，可溶于酸性的水溶液中，具有一定 的机械性能与良好的生物相容性和生物降解性能，在食品、化妆、药 物释放等领域得到了广泛的应用。同时，壳聚糖的六元环上具有氨基、 羟基，这就为壳聚糖的改性提供了条件。目前，通过改性得到各种两 亲性聚合物，及各种具有新型功能的壳聚糖聚合物己成为该领域的研 究热门课题。最近，生物可降解高分子和导电高分子两个领域的交叉研究又成 为一个热点。众所周知，聚苯胺作为一种导电高分子材料，近几十年 来一直是一个研究的热点，由于它具有可控的电导率，良好的热稳定 性和氧化还原性质，因此被广泛用做防腐衣、电池、传感器、分离膜 及防静电和防电磁干扰保护屏。但是最新研究表明，聚苯胺等导电高 分子又可以作为一种新型的智能材料被用作心脏或神经支架材料。基 本的观点是，电信号或者电化学信号能够直接或者间接地影响细胞的繁 殖、组装和分化，因此具有电活性的支架材料就能够通过被施加适当的电信号以控制组织细胞的生长和繁殖。最近，危岩等(GutermanE.， Cheng S. , Palouian K. ， Bidez P. ， Lelkes P. ， and Wei Y.《多肽修饰 的用于组织工程的电活性共聚物》，Polym. Pr印r. 2002， 43， 766-767 )己经采用了 H9c2心脏成肌细胞和PC12膀胱嗜铬肿瘤细胞证明， 聚苯胺及它的衍生物作为生物相容性的基质材料，可以使细胞在其上良好 的粘附、生长和分化。其它的电活性聚合物，例如聚吡咯也被证明有电信 号刺激时，能够加强神经生长因子对PC12细胞的分化作用的影响。因而 电活性聚合物材料在生物医用方面的应用引起了人们的广泛关注，但是聚苯胺等导电聚合物如果直接应用于体内还存在割艮多问题，比如说生物相 容性差，不可卩絲军以及溶解性差难以加工等等。围绕着解决以上所说的导 电聚合物的缺点， 一系列^F究工作展开了。为了提高电活性聚合物的生物相容性，很多方法被使用了，目前 使用比较多的是和具有生物活性的物质共混或者在聚合物侧链接枝 上生物相容性的物质以及在聚合物主链上接上生物相容性的嵌段。比如说，危岩等把聚苯胺和天然生物高分子如凝胶(Li, M.; Guo, Y.; Wd, Y.; MacDiarmid, A. G.; Lelkes, P. I.《用于组织工程的含有凝胶的聚苯 胺电纺丝纤维》，Biomaterials 2006, 27, 2705-2715.)等共混，或者在 聚苯胺侧链接上短肽等生命活性物质，使得聚苯胺的生物相容性得到 很大提高。聚苯胺等导电聚合物溶解性一般都比较差，只能溶解在N，N-二 甲基甲酰胺，二甲亚砜及N-甲基吡咯垸酮等强极性溶剂中。这样为 它的加工应用带来了很多问题。提高电活性聚合物的溶解性采用的方 法也基本上是在聚合物侧链上引入能增加溶解性的聚合物，如聚乙二 醇和聚丙烯酸等。限制电活性聚合物在体内应用的另外一个非常重要的因素就是 它的不可降解性。如果聚苯胺等导电聚合物在体内长期使用可以诱导 关节发炎的不良反应，由于它不可降解，使用后就必须二次手术取出， 给病人带来再一次的痛苦。为了解决这个问题，需要将材料做成可以 生物降解的。如Rivers等(River, T. J.; Hudson, T. W.; Schmidt, C. E.《合 成一种新颖的生物可降解的导电聚合物用于生物医药领域》；Adv. Funct.Mater. 2002, 12, 33-37)利用酯键将吡咯齐聚物相互连接起来就实现了材料的降解性能。
技术实现思路
目前还没有一种材料能够将以上提出的相容性差，不可降解以及 溶解性差，难加工等缺点都完整地解决。为了从根本上解决以上提出 的问题，专利技术人利用苯胺五聚物交联天然生物高分子-壳聚糖得到新 型电活性生物材料。苯胺五聚物具有和聚苯胺相似的电活性，且具有 更好的溶解性，通过和壳聚糖的交联，既可以提高苯胺五聚体的溶解性，生物活性，又可以解决材料的降解问题，是一个比较可行的方法。 因而该交联聚物为电活性材料在人体内应用提供了良好的前景，为神 经组织工程材料开辟了 一条新的道路。本专利技术的目的之一是提供双羧基苯胺五聚体交联壳聚糖的聚合物，其结构式为<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术的目的之二是提供双羧基苯胺五聚体交联壳聚糖聚合物 的制备方法。根据缩合反应所选用的溶剂不同，开发了不同的合成方 法。当选择醋酸水溶液和有机溶剂的混合液为溶剂时，定义为方法1;当选用纯有机溶剂时，定义为方法2。方法l步骤和条件如下(1)在无水无氧的条件下，加入溶剂N， N-二甲基甲酰胺(以 下简称DMF)，活化剂N-羟基琥珀酰亚胺(以下简称NHS)，縮合剂二 环己基碳二亚胺(以下简称DCC)， NHS和DCC的摩尔数均为苯胺五 聚体摩尔数的两倍，加入浓度为75mg/ml的苯胺五聚体，在室温和搅 拌的条件下，聚合时间为24h，产物用乙醇沉降，过滤，洗涤，真空 干燥，得到两端羧基活化的苯胺五聚体；其反应方程式如下:<formula>formula see original document page 9</formula>(2)在室温和搅拌的条件下，将壳聚糖溶解于浓度为10W的醋酸 水溶液中，壳聚糖浓度为15-27mg/ml，壳聚糖的质量为醋酸质量的 5-9倍，得到壳聚糖的醋酸水溶液；(3)将体积为步骤(2)中的壳聚糖的醋酸水溶液体积的2/3的 二甲基亚砜(以下简称丽S0)溶剂以1滴/ (3-5)秒滴速，滴加到壳聚糖的醋酸水溶液中；(4)将步骤(1)得到的两端羧基活化的苯胺五聚体溶解于体积为步骤(2)中壳聚糖的醋酸水溶液体积本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯胺五聚体交联壳聚糖的聚合物，其特征在于结构式为：　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈学思，胡军，黄利红，庄秀丽，危岩，景遐斌，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：82[中国|长春]