纤维素类固体肠溶包衣材料的沉析改进方法技术

本发明专利技术涉及纤维素类固体肠溶包衣材料沉析方法的改进。其中固体肠溶包衣材料包括：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（ＨＰＭＣＰ）、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯（ＨＰＭＣＡＳ）、羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯（ＨＰＭＣＴ）等一系列纤维素混合醚酯。在反应后期通过在反应体系中加入一定量的稀释剂和漂白剂的混合溶液、降温、加纯化水继续沉析的方法使产品能在粘稠的体系中形成均匀的粉末状颗粒。本发明专利技术方法极大的降低了产品的游离酸含量。由于颗粒密实、成粉末状，不需要粉碎；且很大程度上提高了产品的溶解速率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于，更确切地说是一种使纤维素类 固体肠溶包衣材料能形成均一、密实粉末状颗粒的方法。它属于高分子化学
，其国 家专利分类号为XXX。
技术介绍
固体肠溶包衣材料是通过在纤维素的大分子链上引入一些酯基，使纤维素衍生物至少有一种酯基附着于葡萄糖环上。通过改变酯基的比例，使其溶解在不同PH值的缓冲溶液中， 因而具有特殊的PH敏感特性。主要用途是使药物在苛刻的胃部环境中保持完整，而当药物 达到肠类时迅速释放。固体肠溶包衣材料对药物的实际应用和疗效的发挥起着关键性作用， 特别是在缓控释制剂、靶向制剂中的作用更为突出。可以说， 一个特定辅料的开发和改进， 意味着开发出一种新制剂或一类新剂型。国外从80年代就有相关专利对纤维素肠溶材料进行报道，而且羟丙基甲基纤维素酞酸酯 等一些常见纤维素类固体肠溶辅料已经被载入药典。其中羟丙基甲基纤维素酞酸酯 (HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)已经 工业化。迄今为止，我国还没有实现纤维素类固体肠溶辅料的国产化。主要原因是，在合成 纤维素类固体肠溶材料的过程屮体系粘度较高，如果找不到合理、便捷的沉析方法，产品很 难从粘稠的冰醋酸体系中分离出来，并且产品的游离酸含量高，达不到药典规定的要求。美国专利US5925181公开了在纤维素醚半酯的合成达到3.5小时后，将反应混合物冷却 到5(TC,然后加入基于羟丙基甲基纤维素3.6倍的纯化水，急速搅拌，以沉淀合成的纤维素醚 酯。然后再用水洗涤，除i未反应的副产物。但将反应体系冷却到5(TC时，大部分的纤维素 醚酯(例如HPMCT、 HPMCP)会凝固。而且加入基于羟丙基甲基纤维素3.6倍的纯化水后， 体系不会沉淀出纤维素醚酯的固体粉末状颗粒，体系仍然呈粘稠的状态。用水洗涤产品后， 会有较严重地结团现象，需要经过粉碎工艺。得到的产品颗粒不密实，而且游离酸含量较高。欧洲专利UP0219420公开了在羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)和羟丙基甲基纤维 素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)反应的后期，往粘稠的反应体系中加入12倍于羟丙基甲基纤维素 的纯化水。然后再用大量的纯化水洗涤产品。但在高温的条件下，产物纤维素醚酯很难在大 量的纯化水中沉淀。美国专利US4226981公开了合成羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)等纤维素醚 酯的反应后期，往粘稠的反应体系中加入IO倍于羟丙基甲基纤维素的纯化水。然后再用大量的纯化水洗涤产品。但在高温的条件下，产物纤维素醚酯很难在大量的纯化水中沉淀。而 且用大量的纯化水洗涤后，很难形成颗粒均匀的粉末，游离酸含量较高。美国专利US5,700,929公开了在羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯(HPMCT)反应的后期， 在反应冷却后加入1.68倍于羟丙基甲基纤维素的纯化水，然后加入0.47倍于羟丙基甲基纤维 素的浓盐酸，最终将反应体系倒入大量的纯化水中进行沉淀。由T羟丙基甲基纤维素偏苯三 甲酸酯没有在体系中沉淀出来，在大量的纯化水洗涤过程中会有较严重的结团现象，导致游 离酸含量较高。而后期加入了浓盐酸，会产生较大的污染，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种将产物纤维素醚酯直接沉析在反应体系中的生产工艺，将浓度 为15%、质量为4倍于羟丙基甲基纤维素的醋酸水溶液和质量为0.025倍于羟丙基甲基纤维 素的双氧水溶液复配，在反应后期向反应体系中加入醋酸/双氧水混合水溶液，然后将反应体 系在35-60分钟内降温至25。C 3(TC，再向反应体系中加入质量为3. 5 6倍于羟丙基甲基 纤维素的纯化水进行沉析，最后将反应物离心、洗涤、烘干。本专利技术的技术方案为1) 稀释、漂白纤维素醚酯将浓度为15%、质量为4倍于羟丙基甲基纤维素的醋酸 水溶液和质量为0.025倍于羟丙基甲基纤维素的双氧水溶液复配成混合溶液，于反应后期， 向反应体系中缓慢加入该混合溶液。2) 降温步骤在稀释、漂白阶段后，将反应体系降温至25'C 3(TC;其时间控制在 35分钟到60分钟。3) 沉析纤维素醚酯在降温阶段后，向反应体系中缓慢加入纯化水；其质量为3. 5 6倍于羟丙基甲基纤维素。4) 沉淀洗涤反应结束后将反应物放入离心机离心，然后进行洗涤、离心，最后放入真空烘箱中于7(TC下烘十，防潮保存。本专利技术所述的稀释剂，其成份为醋酸水溶液。采用醋酸水溶液为稀释剂的作用是，降低 体系的黏度，有利于下一步的沉析，同时终止反应的进行。用体系的反应介质为稀释剂可以 更好的分散反应体系，且不引进其它的杂质。本专利技术所述的漂白剂，其成份为双氧水溶液。在83'C 85'C的酸性环境下，双氧水的漂 白效率较高，并且不会引进其它杂质离子，使产品纯度不受影响。本专利技术所述的混合溶液，其配比为4倍于羟丙基甲基纤维素的醋酸水溶液和0.025倍 于羟丙基甲基纤维素的双氧水溶液。本专利技术中将其复配使用，可以使双氧水溶液更好的分散 于体系屮，降低了氧化剂的局部浓度。由于漂白过程平缓进行，降低了纤维素大分子链由于 氧化作用而产生的降解。本专利技术所述的醋酸和双氧水混合溶液。其质量为羟丙基甲基纤维素质量的4倍。适量的 稀释剂不仅有利于沉析，也使在降温过程中体系不会凝固。本专利技术所述的混合溶液，其加入的方式为加快搅拌速度，缓慢加入混合溶液。防止反 应体系局部!1 i现沉析的现象。根据本专利技术所述的降温过程，降温后反应体系的温度为25'C 3(TC。较低的温度有促 使产品在粘稠的体系中形成粉末状颗粒。根据本专利技术所述的方法降温过程，其时间控制在35分钟到60分钟。足够的降温时间可 以提高双氧水的漂白作用，且使反应体系分散的更均匀。根据本专利技术所述的所述的纯化水，其质量为羟丙基甲基纤维素质量的3.5 4倍。利用 产品不溶于水的特性，适量的纯化水不仅可以使产品成为粉末分散于体系中，而且产品不会 凝聚成团。根据本专利技术所述的加入纯化水，其加入的方式为加快搅拌速度，缓慢加入纯化水。加 快搅拌速度，使体系中的粉末分散的更均匀的分散于体系，且制得的产品颗粒细致、密实。 本专利技术的专利技术点为1) 操作流程简单、适用范围广。适合一系列的纤维素固体肠溶包衣材料沉析过程；2) 采用双氧水为漂白剂，没有引进杂质离子。 本专利技术的有益效果为1) 改善产品的性能指标，获得低游离酸含量的产品，可以更好地应用于可控缓释制剂中；2) 本专利技术具有实际工业价值，可以简化反应过程，节约生产成本，縮短制备周期，降低 能耗，易于操作。具体实施例以下根据实施例详细地说明本专利技术，但本专利技术并不限定于实施例。 实施例l:在一个带有搅拌棒的500ml的三口烧瓶巾加入80g的冰醋酸，24g的邻苯二甲酸酐，16g 的醋酸纳。搅拌并升温至65'C。然后缓慢加入20g羟丙基甲基纤维素(60HD10)。混合物加热 到83.5°C，搅拌3. 5h完全酯化。酯化反应后，缓慢加入15%醋酸稀释液80g和0. 5g的双氧水 混合溶液。然后再40min之内降温到3CTC。往体系中缓慢加入75g的纯化水，搅拌均匀后， 沉淀产品颗粒，干燥即得产品。1) 将自制的产品与日本信越公司HP-55对比如下采用氢氧化钠标准溶液滴定法测定其酯化率和游离酸的含量自制HPMCP酯化率为 31.05%,游离酸含量为0.17%;信越本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种纤维素类固体肠溶包衣材料的沉析改进方法；其特征在于，将一定浓度和质量配比的醋酸水溶液与双氧水溶液复配成混合溶液，在反应后期向体系中缓慢加入该混合溶液，其中醋酸水溶液为稀释剂，双氧水溶液为漂白剂；然后控制时间将反应体系降温，并在该温度下加入纯化水；然后在反应体系中沉淀出产品；最后将该体系倒入过量纯化水中洗涤，使产品颗粒完全沉淀，并除去未反应的副产物以及反应介质；干燥后得到均匀的粉末状颗粒产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邵自强，孟玲铃，王文俊，李永红，田武，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]