一种供人体或有胃肠道的低等动物口服的在单位剂型里的药物组合物，所述的胃肠道包括小肠和结肠，由回肠贯穿，从小肠有一入口到结肠，所述的组合物包括： ａ．掺入压制的、双凸面、最大直径４－１０毫米片剂的安全有效量的治疗活性剂； ｂ．施加到片剂上提供没有边缘或尖利曲线的光滑的片剂表面的非ｐＨ依赖的光滑的包衣；和 ｃ．包括至少一个内包衣层和仅一个外部包衣层的肠溶聚合物包衣材料； 其中治疗活性剂在接近于结肠的入口处的某一点或在结肠里释放；每层内部包衣层是在ｐＨ为５－６．３之间的水性介质里开始溶解的肠溶聚合物；外包衣层是在ｐＨ为６．８－７．２之间开始溶解的肠溶聚合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及在接近结肠入口处的某一点或结肠里释放治疗剂的新颖的单位球形剂型。
技术介绍
在一些情况下需要来自口服给药剂型的治疗活性剂在结肠里释放，所述的情况包括(1)局部治疗结肠疾病，如便秘、腹泻、应激性的肠并发症(IBS)、节段性回肠炎、溃疡性大肠炎、癌和不需要全身吸收治疗剂的感染；(2)全身吸收的诸如肽和蛋白质的治疗剂，它们在胃和小肠里会降解；和(3)全身吸收治疗剂，在口服后过很长时间才需要出现所述治疗剂的峰浓度和药理活性(即，入睡前口服，到起床前的早晨出现血药浓度峰值)。结肠释放来自口服给药剂型的治疗活性剂需要为了局部活性或全身吸收，可防止在胃和小肠释放所述药物，但允许在结肠里释放。这依次要求设计的制剂具有，相对于其它胃肠道部分来说，指示药剂到达结肠的胃肠道的特征的优点(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.DrugTargeting),1994,2:241-258)。可变的特征包括胃肠道一些解剖部分腔里物质的pH、离子强度、外观粘度和细菌含量以及药剂在其中的存留时间(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志，1994,2:241-258；S.S.Davis,J.Contr.Rel.,1985,2:27-38)。单位剂型在胃部的存留时间尤其是可改变的(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。但是，单位剂型经过小肠的时间是相对恒定的，平均约3小时(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.DrugTargeting),1994,2:241-258)。结肠里的逗留时间通常比胃肠道其它部分的长，但在各段里的时间可很大程度地改变(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。胃肠道腔内物质的pH特性也已被表征并发现是相对恒定的(D.F.Evans,G.Pye,R.Bramley,A.G.Clark和T.J.Dyson,Gut,1988,29:1035-1041)。胃部的pH可临时被膳食状态所改变，但通常低于约pH2。小肠的pH从十二指肠的球处的约5-5.5逐渐增加到小肠末梢部分(回肠)处的约7.2。在回盲肠连接处pH值明显下落到约6.3，在结肠的剩余部分或下降的直肠部分逐渐增加到约7。结肠相对于胃肠道其它部分的区别特征是有外生的细菌存在。它们能酶催化，而宿主动物不能进行的反应。现已总地认识到，设计供结肠释放的药剂可用下列之一的特征使制剂，相对于胃肠道其它部分，到达结肠(1)腔内物质的pH升高总轮廓，直到回盲肠；(2)单位剂型在小肠里相对恒定的存留时间(补偿变化很大的胃部存留时间)；和(3)结肠中存在外生的细菌(M.Ashford和J.T.Fell，靶向给药杂志(J.Drug Targeting),1994,2:241-258)。采用胃肠道腔内含物的pH总的增加的特性作为指示到达结肠的设计特征的剂型典型地用肠溶包衣聚合物的膜包衣。这些肠溶聚合物是在水中、和在低pH不溶的、但在pH约5时开始溶解的多阴离子聚合物。市售的肠溶聚合物在pH约5-7时开始溶解。下列参考文献使用了这样类型的基本原理来设计在结肠里释放的制剂。USP5,171,580,1992年12月15日授予意大利的Boehringer Ingelheim，提出在大肠，特别是在结肠里释放的制剂，包括含活性物质的用三层有不同溶解度的保护层包衣的核芯。内层是EudragitS，厚度约为40-120微米，中间包衣层是可溶胀的聚合物，包衣厚度为约40-120微米，外层是纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯四氢邻苯二甲酸酯或EudragitL。在本专利技术的制剂中，仅用EudragitS作外层。USP4,910,021,1990,3,20授予Scherer Corp.，提出了一种靶向给药系统，其中组合物包括含诸如胰岛素和吸收促进剂的活性组分的硬胶囊或软胶囊。胶囊用在pH高于7时能充分溶解的膜形成组合物包衣，结果能使所述的胶囊被溶蚀或溶出。该膜形成组合物优选的是EudragitL、EudragitRS和EudragitS的混合物，其用量比率是能在pH7以上提供溶解度的特定比率。USP4,432,966,1984,2,21授予Roussel-UCLAF，提出了具有活性剂的压制片，被第一包衣层和第二包衣层所涂覆，第一包衣层包含微晶纤维素和纤维素的低级烷基醚混合物的膜形成有机聚合物，如乙基纤维素，第二包衣层选自纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、苯并苯基水杨酸酯、纤维素乙酰基琥珀酸酯、苯乙烯和马来酸的共聚物、配制的明胶、水杨酸苯酯、角蛋白、硬脂酸、肉豆蔻酸、谷蛋白、丙烯酸和甲基丙烯酸树脂以及马来酸和邻苯二甲酸衍生物的共聚物。用pH作为制剂到达结肠的指示剂存在着一些困难。虽然腔内含物的pH从胃部经小肠在逐渐增大，但结肠基部的腔内含物的pH低于小肠末梢(回肠)处。这是由于结肠里外生细菌的作用产生了短链脂肪酸的存在。因此，给定的pH值不能将结肠与小肠的不同部分区分开。设计使治疗剂在结肠基部的pH释放的制剂在小肠接近回肠处(其pH类似于结肠基部)也会释放治疗剂。因此，人们对使用肠溶包衣达到结肠释放的有效性提出了疑问(J.Drug Targeting),1994,2:241-258；M.Ashford,J.T.Fell,D.Attwood，和P.J.woodhead,Int.J.Pharm.,1993,91:241-245；M.Ashford,J.T.Fell,D.Attwood,H.L.Sharma和P.J.woodhead,Int.J.Pharm.,1993,95:193-199)。虽然仅腔内含物的pH不能使结肠与小肠的其它不同部分区分开来，但pH值确实能将胃部与小肠和结肠区分开。现有技术里广泛地使用肠溶聚合物将胃部与小肠区分开，并防止制剂从胃部排空前释放治疗剂。该应用导致为证实这些聚合物的安全性而进行的长期研究，大量文献揭示了将这些聚合物作为包衣物施加到制剂上的合适方法和许多肠溶聚合物的商业出处。现已认识到，使治疗剂延迟释放的剂型(其延迟时间相应于胃和小肠的停留时间)将提供结肠释放(S.S.Davis,J.Contr.Rel.,1985,2:27-38)。这主要基于在小肠里的恒定的合理的逗留时间，假定另外使用肠溶聚合物包衣可通过使制剂到达小肠前防止基于延迟机制的时间活化来补偿可变的胃部逗留时间。提出的时间延迟机制是基于与pH无关的包衣的缓慢溶出(A.Gazzaniga,P.Lamartino,G.Maffione和M.E.Sangalli,Proceed.6thInt.Conf.on Pharm.Techn.(巴黎)305-313,1992)，受控的与pH无关的，水经包衣的渗透，以便通过渗透压来活化剂型的崩解(F.Theeuwes,P.L.Wong,T.L.Burkoth和D.A.Fox，在结肠药物吸收和代谢，P.R.Bieck编辑，Marcel Dekke本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种供人体或有胃肠道的低等动物口服的在单位剂型里的药物组合物，所述的胃肠道包括小肠和结肠，由回肠贯穿，从小肠有一入口到结肠，所述的组合物包括a．掺入压制的、双凸面、最大直径4-10毫米片剂的安全有效量的治疗活性剂；b．施加到片剂上提供没有边缘或尖利曲线的光滑的片剂表面的非pH依赖的光滑的包衣；和c．包括至少一个内包衣层和仅一个外部包衣层的肠溶聚合物包衣材料；其中治疗活性剂在接近于结肠的入口处的某一点或在结肠里释放；每层内部包衣层是在pH为5-6.3之间的水性介质里开始溶解的肠溶聚合物；外包衣层是在pH为6.8-7.2之间开始溶解的肠溶聚合物。2．根据权利要求1所述的组合物，其中光滑包衣的水平占核芯片剂重量的10-50％。3．根据权利要求2所述的组合物，其中光滑包衣的水平占核芯片剂重量的20-40％。4．根据权利要求2所述的组合物，其中非pH依赖的光滑包衣选自蔗糖、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、右旋糖、车前子外壳粉末及其混合物。5．根据权利要求4所述的组合物，其中非-pH依赖的光滑包衣选自蔗糖、阿拉伯胶、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、车前子外壳粉末及其混合物。6．根据权利要求4所述的组合物，其中非pH依赖的光滑包衣另外包括选自滑石粉、乳糖、沉淀的碳酸钙、二氧化钛、二氧化硅、微晶纤维素及其混合物的加工剂，以有效地使压制的核芯片变圆或光滑。7．根据权利要求4所述的组合物，其中肠溶聚合物包衣材料包括一层内包衣层。8．根据权利要求7所述的组合物，其中内包衣层选自纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯；纤维素乙酸酯苯三酸酯(trimelliate)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·R·凯尔姆，近藤钢司，中岛明夫，
申请(专利权)人：梅约医学教育与研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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