一种单位剂型的药物组合物，用于给具有包括小肠和结肠在内的胃肠道的人或较低级动物口服，所述胃肠道的内腔具有从小肠通向结肠的入口，组合物包含： ａ．安全有效量的速溶比沙可啶，搀和成双凸压制片，最大直径约４ｍｍ至１０ｍｍ； ｂ．非ｐＨ依赖性光滑包衣，涂在片剂上以提供没有边缘和分明棱线的光滑片剂表面； ｃ．肠溶聚合物包衣材料，包括至少一个内包衣层和只有一个外包衣层； 所述的速溶比沙可啶在近结肠入口处溶解，或在结肠内溶解；内包衣层是会在ｐＨ５至６．３间的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物；外包衣层是会在ｐＨ６．８至７．２间的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及含比沙可啶的新剂型，用于结肠给药以松弛结肠。
技术介绍
比沙可啶即4,4’-(2-吡啶基亚甲基)双酚二乙酸酯，其说明可参见Merck Index第11版(1989),S,Budavari编，No.1253,p.193。比沙可啶是一种非活性的前药，它被小肠刷状缘酶和结肠内细菌水解成为活性脱乙酰比沙可啶。(R.Jauch,R.Hankwitz,K.Beschke,&H.Pelzer，“双-(对羟基苯基)-吡啶基-2-甲烷比沙可啶和比索硫酸钠的共同缓泻原理”，Arzneim-Forsch/Drug Res.25(11),1796-1800,1975)。脱乙酰比沙可啶与结肠粘膜接触，刺激感觉神经末梢，加强了结肠的推进性蠕动收缩，加速了其中的内容物通过结肠。据报道，比沙可啶和脱乙酰比沙可啶的水溶性和被小肠和结肠的吸收性都较差。小肠对它的吸收可能大于结肠。已知，对结肠施用比沙可啶悬浮液或水溶液有缓泻作用。(M.A.Kamm,J.E.Lennard-Jones,D.G.Thompson,R.Sobnack,N.W.Garvie,N.Granowska，“动态扫描确定严重特发性便秘的结肠缺陷”，Gut.Vol.29,pp.1085-1092.1988；D.M.Preston,J.E.Lennard-Jones，“移动迟缓性便秘中的盆骨运动和对管腔内比沙可啶的反应性”，Digestive Diseases and Sciences,Vol.30,No.4,pp289-294 1985；E.Leng-Peschlow，“番泻叶甙(sennoside)A+B和比沙可啶对大鼠大肠的作用”，Pharmacology,Vol.38,pp.310-318,(1998))。最好有一种剂型，它能够真正向结肠传送浓缩型的比沙可啶而在小肠中的吸收则尽可能少，该需求出于以下几个原因由于脱乙酰比沙可啶在与结肠的腔内粘膜接触后才起作用，所以它的缓泻效果取决于在结肠腔内产生足量的药物。但是，已经确定，与口服比沙可啶相关的继发性腹泻和/或大便次数增加至少部分地与以下事实有关被吸收的脱乙酰比沙可啶部分地分泌在胆汁中形成葡糖苷酸复合物，复合物接着被结肠细菌切割而释放出脱乙酰比沙可啶。所以，有必要尽可能减少小肠和结肠对脱乙酰比沙可啶的吸收，同时在结肠腔内获得治疗有效量的药物。如果能够以非稀释、速溶形式将比沙可啶释放到结肠内的作用位点，就可以低剂量地使用比沙可啶。低剂量可以提供缓泻效果，而产生最小的副作用例如大便次数增加、肠痉挛和继发性腹泻。有关为了尽可能减少对比沙可啶的全身性吸收而以较优的药物释放方式来在结肠内释放比沙可啶可参见W.Roth,K.Beschke，“以多种剂型给药后比沙可啶的药物动力学和缓泻效果”，Arzneim-Forsch./Drug Res.,Vol.38(I),No.4(1988),pp.570-574。市售的比沙可啶组合物通常包有一层低含量的肠溶聚合物或聚合物组合物包衣。市售产品之一例如Dulcolax(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Ridgefield,CT)。(参见，“适合缓解便秘的肠溶包衣比沙可啶片剂”，Physician’sDesk Reference for Non-Prescription Drugs,13th版，(1992),p.550)。Dulcolax通常包有一层低含量的纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，每片约含5mg比沙可啶。建议剂量是1至3片(即5至15mg比沙可啶)。另一例是Colac(Procter & GamblePhamaceuticals)，它包有一层低含量的EudragitS和EudragitL50/50混合物，其建议剂量与Dulcolax相同。上述比沙可啶制剂的配制使得它们在到达结肠时不被迅速溶解。此外，包衣的含量远低于本专利技术所要求的量。结肠释药剂型在本领域是现有技术。例如，1992年12月15日发行的USPNo.5,171,580,Boehringer Ingelheim Italia，说明了一种制剂，用于在大肠尤其是在结肠中传递药物，其中包含一个含有活性成份的内核，外面包以具有不同溶解度的三层保护性包衣。内层是EudragitS，其涂层厚度约40-120微米，中间层包衣层是一种可膨胀的聚合物其包衣厚度为约40-120微米，外层为纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、羟基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸四羟基邻苯二甲酸酯或EudragitL。在本专利技术剂型中，EudragitS仅在外层使用。1990年3月20日发行的USP No.4,910,021,Scherer Corp.,说明了一种靶向传药系统，该组合物是硬胶囊或软胶囊，其中含有胰岛素和促吸收剂等活性成份，外面包以成膜组合物膜，该膜在pH大于7时充分溶解从而可令所述胶囊蚀化或溶化。成膜组合物宜为EudragitL、EudragitRS和EudragitS特定比例的混合物，从而可在pH大于7时溶解。1984年2月21日发行的USP No.4,432,966,Roussel-UCLAF说明了一种压制片，其活性药物外的第一层包衣含有微晶纤维素和纤维素的低级烷醚的混合物(即可形成乙基纤维素酯之类的纤维素性成膜有机聚合物)，第二层包衣选自纤维素乙酰邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、二苯基水杨酸酯、纤维素乙酰琥珀酸酯、苯乙烯和马来酸的共聚物、配制明胶、水杨酸苯酯、角蛋白、硬脂酸、十四烷酸、麸质、丙烯酸和甲基丙烯酸树脂、和马来酸和邻苯二甲酸酯衍生物的共聚物。此外，现有技术还指出，有些涂层组合物具有易于加工的优点。例如，1994年7月19日发行的USP No.5,330,759,Sterling Winthrop,Inc.,说明了一种包有肠溶性包衣的软胶囊，包衣含有约1至20mg/cm21:1甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯或乙酯或甲基丙烯酸甲基乙酯的共聚物和某种增塑剂。用于防止胶囊凝聚的滑石之类润滑剂、用于硬化胶囊以防在包涂过程中损坏的下层包衣是不需要的。这一参考文献即没有说到结肠传药，也没有说到没有边缘或分明棱线的光滑表面的重要性，而且没有说到本专利技术所要求的特定的多层包衣。此外，高含量包衣的剂型在本领域中也是现有技术。例如1991年11月26发行的USP No.5,068,110,Warner-Lambert Co.,说明了一种在制造中使用水性系统的肠溶包衣高含量剂型，例如EudragitL30D、Aquateric(纤维素乙酸邻苯二甲酸酯)和Coateric(聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯)，用于改善保存在高应力条件下时的溶出稳定性。其中所揭示的包衣含量约14mg/cm2至24mg/cm2，是单一一层肠溶聚合物。上述剂型向小肠传药而不是结肠。总之，可令其中的比沙可啶迅速在结肠中溶解的口用剂型的结肠传递药物，可在原位提供较高的活性化合物浓度从而具有更强的局部效果，可以使用低剂量，因而所造成的副作用也较小。所以，根据要求，口服剂型将保护比沙可啶通过上消化道，然后迅速在结肠内释放。本专利技术的目的之一是提本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种单位剂型的药物组合物，用于给具有包括小肠和结肠在内的胃肠道的人或较低级动物口服，所述胃肠道的内腔具有从小肠通向结肠的入口，组合物包含a．安全有效量的速溶比沙可啶，搀和成双凸压制片，最大直径约4mm至10mm；b．非pH依赖性光滑包衣，涂在片剂上以提供没有边缘和分明棱线的光滑片剂表面；c．肠溶聚合物包衣材料，包括至少一个内包衣层和只有一个外包衣层；所述的速溶比沙可啶在近结肠入口处溶解，或在结肠内溶解；内包衣层是会在pH5至6.3间的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物；外包衣层是会在pH6.8至7.2间的水性介质中开始溶解的肠溶聚合物。2．根据权利要求1所述的组合物，所述的速溶比沙可啶是微粉化的比沙可啶。3．根据权利要求2所述的组合物，所述的非pH依赖性光滑包衣选自蔗糖、阿拉伯树胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、明胶、藻酸钠、糊精、叶虱壳粉末以及它们的混合物。4．根据权利要求3所述的组合物，所...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·R·凯姆，近藤钢司，中岛明夫，
申请(专利权)人：梅约医学教育与研究基金会，
类型：发明
国别省市：
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