用于压片的可高度压缩的乙基纤维素制造技术

药物剂型组合物由乙基纤维素和至少一种活性药物成分组成，其中所述乙基纤维素的乙氧基范围下限为４９．６％，粘度小于５３ｃｐｓ。该剂型是高度可压缩和可压实的，从而形成与可比的现有技术片剂相比更硬的片剂或丸剂，这些片剂或丸剂具有更好的缓释性能。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在药品固体剂型制造中可高度压缩且相容的乙基纤维素的应用。
技术介绍
乙基纤维素(EC)经常作为赋形剂用于制药工业，以便提供阻扩散层的功能，由此限制含水液体扩散入体系中并限制溶解的活性物从体系中扩散出来。该功能可用于如控释、稳定涂膜和味道遮盖这样的领域。另外，EC可用作压片体系中的粘合剂，其中，EC的高塑性有助于压实片的内聚力和机械强度。为了将EC掺入产品中，可使用许多不同的方法。有机溶剂-基方法常用于薄膜涂布和微囊法(Morse等人的US3,860,733(1972)；Kent，D.J.and Rowe，R.C.的“Solubility Studies onEthylcellulose used in used in film coating film coating”，J.Pharm.Pharmacol.，Vol.31，1978，pp.808-819)。另外，EC还能够分散于用于薄膜涂层的水基乳胶体系。EC还可以进行热处理，如熔融挤出或者注塑。最后，在药物领域已开发出了生产单片或者多-层系的直接压片和湿造粒制片方法(Dahlinder，L.E.，Graffner，C.，and Sjoregen，“Strengthof the Insoluble Residues Insoluble Residues of Plastic Matrix PlasticMatrix Slow Release Tables(Duretter)In Vitro and In Vivo”，ActaPharm.Suec.，Vol.10，1973，pp.323-332；和Shlieout，G.and Zessin，G.，″Investigation of Ethylcellulose as a Matrix Former and a New Method toRegard and Evaluate the Compaction Data″，Drug Development Ind.，Vol.22，No.4，1996，pp.313-319；Colombo，P.et al，″System for theControlled-rate Release of Active Substances″，European Patent 0 226884 B1，1990}。在1960年，首次引入了基于惰性塑性变形聚合物(如EC)的片剂(也称为“惰性塑性基片”)，并且发现了广泛的临床应用(Chang，R.K.and Robinson，J.R.，Sustained Drug Release from Tablets andParticiles through Coating in″Pharmaceutical Dosage formsTablets″，(Lieberman，H.A.，Lachman，L.and Schwartz，J.B.Eds.)，第2版.，Marcel Dekker，New York，N.Y.，1990，pp.239-241)。特别是在直接压片的情况下，公开了许多描述在直接压缩片体系中使用EC的报道。Upadrashta，S.M.，Katikaneni，P.R.，Hileman，G.A.and Keshary，P.R.，(″Direct Compression Controlled Release Tablets using EthylcelluloseMatrices″，Drug Dev.Ind.Pharm.Vol.19，1993，pp.449-460)报道了各种EC(N-型，48.0-49.5％乙氧基含量)对直接压缩基片影响的系统研究，以及制备控释基片的茶碱或消炎痛的不同的比例。他们发现，低(10cps)粘度EC(低粘度相应于低分子量)，当与使用高(100cps)粘度EC并且在相同的压力下压缩时相比，将得到更硬的片剂。此外，更高的机械强度与更高的药物释放迟滞有关。Upradashta，S.M.，Katikaneni，P.R.，Hileman，G.A.，Neau，S.H.and Rowlings，C.E.，(″Compressibilityand Compactibility Properties of Ethylcellulose，Int.J.Pharm.Vol.112，1994，pp.173-179)还报道了EC(N-型，48.0-49.5％乙氧基含量)的压缩性和压实性。另外，根据硬-压缩力分布、Heckels图表以及强制-置换分布，Upradashta等人还得出这样的结论更低粘度(更低分子量)的EC将得到更硬的片剂。此外，低分子量与低的平均屈服压力有关，这表明更大的可塑性，而高分子量EC与弹性作功(elastic work)的增加有关。研究EC(48.0-49.5％乙氧基含量)的Shliehout和Zessin(如上)单独地证实了这些发现，其中EC的粘度为7、22和100cps。Katikaneni，P.R.，Upadrashta，S.M.，Rowlings，C.E.，Neau，S.H.and Hileman，G.A.(″Consolidation of EthylcelluloseEffect of ParticleSize，Press Speed and Lubricants，Int.J.Pharm.，Vol.117，1995，pp.13-21)另外报道了粒径和压制速度对上述EC N-型固结的影响。当粒径从420-840微米降至105-149微米时，片剂硬度将明显增加。同时发现，平均屈服压力将随粒径的减小而减小。相反，弹性作功将随着大粒径EC的使用而增加。在推进EC在直接压缩的应用中，特别是用于控释剂型，Pollock，D.K.and Sheskey，P.J.，(″Micronized EthylcelluloseOpportunities inDirect Compression ControlledRelease Tablets″，Pharm.Tech.，Vol.20(9)，1996，pp.120-130)建议将微粒化乙基纤维素(48.0-49.5％乙氧基含量，7-41微米平均粒度)用作直接可压缩的基体前体。这些作者对各种粘度(7、10和100cps)进行了对比。此外，还用粒状形态的类似乙基纤维素(平均粒度310-465微米)进行了对比。将可他敏用作水溶性模型药。他们的发现是较高的EC浓度和较小的EC粒径将使EC药物的释放速率明显降低。此外，他们还发现，与使用相同压缩力的粒状EC相比，微粒化EC将获得更大的片剂硬度。另外还发现，这种更大的片剂硬度将导致更低的释放速率(更大地延长释放持续时间)。另外还发现，当与包含粒状EC的片剂相比时，包含微粒化EC的片剂的药物释放速率更低，其中，两种片剂压缩至相同的硬度。很明显，片剂性能的这些差异是由药物的粒径以及所述两种类型EC之间的差异所造成的。然而，在使用微粒化EC的上述研究以及在其它的研究中，片剂是利用水力实验室压榨机，“一次一片地”人工制备的。利用自动化旋转式压榨机进行大规模工业化片剂制造的关键条件在于待压缩的粉末在重力之下应当具有快速且相对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物剂型组合物，其包含：ａ）乙氧基范围的下限为４９．６％且粘度小于５３ｃｐｓ的乙基纤维素，和ｂ）至少一种活性药物成分，其中，粘度是在２５℃，于５％溶液中，利用ＨｅｒｃｕｌｅｓＨｏｒｉｚｏｎｔａｌ毛细管粘度计测量的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯杜里格，罗纳德海伍德霍尔，理查德A萨尔茨斯坦，
申请(专利权)人：赫尔克里士公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]