一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法，所示缓释片包括：主药，琥珀酸美托洛尔；缓释材料，乙基纤维素；致孔剂，羟乙基纤维素；粘合剂，乙基纤维素水分散体；填充剂，硅化微晶纤维素；助流剂，微粉硅胶；包衣材料，欧巴代

Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets and preparation method thereof

The invention relates to a Metoprolol Succinate Sustained-release Tablets and a preparation method thereof, shown sustained-release tablets include: main drug, metoprolol succinate sustained-release material, ethyl cellulose;; hydroxyethyl cellulose; porogenic agent, adhesive, filler, aquacoat; silicified microcrystalline cellulose; glidants, silica powder; coating materials, opadry

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法
本专利技术属于口服缓释给药制剂领域，涉及一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法。
技术介绍
琥珀酸美托洛尔缓释片，其适应症为高血压、心绞痛和伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。本品由英国阿斯利康公司研制开发，于1986年在欧美上市，给药一次即可获得24小时平稳血药浓度均一的β1阻滞作用，大大提高了治疗效能，因此迅速被广大临床医生所接受，成为目前全球使用最为广泛的β受体阻滞剂。美国专利US4927640公开了一种琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。该专利中采用流化床包衣技术，首先将原料药美托洛尔包衣到空白丸芯上（空白丸芯可由二氧化硅、氯化钾、微晶纤维素等组成）制备得到载药微丸；然后将缓释材料（如尤特奇、乙基纤维素等）溶解在二氯甲烷、异丙醇或95%乙醇等有机溶剂中，配置成包衣液，包裹在载药微丸上制备得到缓释微丸；最后将该缓释微丸与外加辅料（如PEG6000、羟丙甲纤维素等）混合后压片，得到琥珀酸美托洛尔缓释片。本专利描述产品处方和工艺的主要缺陷在于：1)为得到最终产品琥珀酸美托洛尔缓释片，空白微丸首先需要包裹药物制备载药微丸，然后再包裹缓释材料制备缓释微丸，接着将缓释微丸与外加辅料混合，最后进行压片，整个工艺过程耗时长，工艺复杂，生产成本较高；2)缓释微丸压片过程中有破损的风险，可能导致药物突释；3)包衣过程中使用包衣液溶剂为二氯甲烷、异丙醇等有机溶剂，该溶剂具有一定的毒性，生产过程环境污染较大且生产成本较高。中国专利CN103989652A公开了一种琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法。该专利中将美托洛尔与阻滞剂/缓释材料（乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯等）、填充剂（淀粉、乳糖等）、粘合剂（羟丙甲纤维素、聚维酮等）混合均匀后过筛，加入流化床中喷入润湿液（乙醇溶液）制得颗粒1，同时将填充剂与粘合剂混合均匀后加入流化床中喷入浸润液（乙醇溶液）制得颗粒2，将颗粒1、颗粒2和润滑剂、助流剂混合均匀后压片，得到缓释片。本专利的主要缺陷在于：1)使用有机溶剂乙醇作为浸润剂，产品中可能存在溶剂溶剂残留的风险，且溶剂回收较难，工业化大生产时会对环境有一定的污染；2)生产过程中产生较多中间体，工艺较复杂；综合以上，现有技术在制备美托洛尔缓释片的过程中主要存在如下问题：i.生产工艺较复杂，耗时较长，生产成本高；ii.生产过程中使用有机溶剂，溶剂回收困难，在工业化大生产过程中由于有机溶剂的大量使用，对环境存在一定的污染。为解决以上问题，本专利技术中使用流化床顶喷一步制粒工艺，将活性药物与乙基纤维素、羟乙基纤维素、二氧化硅空白丸芯经预混后一步制粒，该工艺简单，耗时短，制粒过程中使用的粘合剂为乙基纤维素水分散体（使用前用纯化水稀释至10%~15%，w/w），避免了原有工艺使用有机溶剂的使用，降低了成本同时减少了其对环境的污染，制备得到微丸颗粒加入微粉硅胶混合均匀后直接压片，得到缓释片。在制备过程中研究者对原料药琥珀酸美托洛尔及缓释辅料乙基纤维素的粒径进行了研究并制定控制策略。采用上述处方和工艺制备得到的缓释片溶出与阿斯利康公司的琥珀酸美托洛尔缓释片溶出一致。
技术实现思路
本专利技术公开一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备工艺，以空白的二氧化硅微丸作为制粒基底材料，采用流化床一步制粒工艺将活性药物与缓释辅料一起包衣在丸芯上得到缓释微丸颗粒，压片得到缓释片。工艺过程简单、耗时短且未使用有机溶剂，生产成本较低，环境污染小。专利技术中所述处方为：活性成分，琥珀酸美托洛尔（10%~20%）；缓释材料，乙基纤维素（30%~50%）；致孔剂，羟乙基纤维素（15%~30%）；制粒基底，二氧化硅空白丸芯（10%~20%）；粘合剂，乙基纤维素水分散体（使用前用纯化水稀释至10%~15%，w/w，以其中含有乙基纤维素固体成分计算，5%~10%）；助流剂，微粉硅胶（2%~4%）。进一步所述空白二氧化硅丸芯粒径为100~200μm，活性药物琥珀酸美托洛尔粒径d0.9为50~80μm，乙基纤维素粒径d0.9为10~50μm。本专利技术还提供了一种琥珀酸美托洛尔缓释片的制备方法，该方法包括以下步骤：1）处方量的琥珀酸美托洛尔、乙基纤维素、羟乙基纤维素、二氧化硅空白丸芯预混；2）流化床包衣锅预热后加入步骤1)中物料，将乙基纤维素水分散体按照一定的速度喷入到流化床中进行制粒；3）物料经一步制粒后得到的微丸颗粒进行干整粒，得到合适粒径大小的缓释微丸颗粒；4）缓释微丸颗粒与助流剂二氧化硅混合均匀；5）混合均匀的物料进行压片，得到缓释片。本专利技术采用空白二氧化硅微丸作为制粒基底，将活性药物琥珀酸美托洛尔与缓释材料乙基纤维素、致孔剂羟乙基纤维素、粘合剂乙基纤维素水分散体一起经一步制粒工艺制粒得到缓释颗粒，与助流剂混合后直接压片得到最终产品。在片剂制备中，直接压片颗粒粒径控制在200~300μm压片效果好，在制粒过程中，选用100~200μm的空白二氧化硅微丸作为制粒的基底物料，活性药物粒径为d0.9为50~80μm，乙基纤维素粒径d0.9为10~50μm，通过对主要物料粒径的控制，最终制粒得到合适大小粒径的缓释微丸颗粒，提高制粒过程中的生产效率。具体实施方案以下通过实施例来进一步解释或说明本
技术实现思路
。所述的实施例仅为了帮助理解本
技术实现思路
，不应被理解为对本专利技术主旨和保护范围的限定。实施例1：琥珀酸美托洛尔缓释片物料名称百分比（%）二氧化硅空白丸芯15.0琥珀酸美托洛尔19.0乙基纤维素水分散体（固体成分）7.2乙基纤维素37.2羟乙基纤维素18.6微粉硅胶3.0总计100.0按照处方比例称取处方量的二氧化硅空白丸芯（100~200μm）、琥珀酸美托洛尔（d0.9=34μm）、乙基纤维素（d0.9=16μm）、羟乙基纤维素预混后，待用。同时用纯化水将乙基纤维素水分散体稀释至10~15%的浓度。打开流化床顶喷一步制粒机，将预混后物料加入到制粒机中，开始预热步骤，预热一段时间，当产品温度至30℃~35℃时，喷入经过稀释的乙基纤维素水分散体溶液进行制粒，制粒过程中维持产品温度在30℃~35℃之间。喷液结束后在流化床中50℃干燥缓释微丸颗粒，干燥结束后得到的缓释微丸颗粒经过干整粒得到粒径均一、大小合适的缓释微丸颗粒，加入处方量微粉硅胶混合均匀后，进行压片得到缓释片。制粒过程中回收率为99.7%，压片制得的缓释片与阿斯利康公司市售产品进行体外溶出比较，f2=66，证明两者溶出一致。实施例2：琥珀酸美托洛尔缓释片物料名称百分比（%）二氧化硅空白丸芯15.0琥珀酸美托洛尔19.0乙基纤维素水分散体（固体成分）7.2乙基纤维素37.2羟乙基纤维素18.6微粉硅胶3.0总计100.0实施例2中处方与实施例1相同，区别在于琥珀酸美托洛尔d0.9=12μm、乙基纤维素d0.9=8μm，使用与实施例1中相同的制备工艺进行制粒，制粒过程中回收率为90.1%相对于实施例1中报道的回收率明显降低，表明对物料进行粒径控制是非常必要的。实施例3：琥珀酸美托洛尔缓释片物料名称百分比（%）二氧化硅空白丸芯10.0琥珀酸美托洛尔19.0乙基纤维素水分散体（固体成分）8.0乙基纤维素41.0羟乙基纤维素20.5微粉硅胶1.5总计100.0使用实施例1中相同制备工艺，制备得到缓释片与阿斯利康公司市本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种琥珀酸美托洛尔缓释片，该缓释片由如下重量百分比的成分组成：琥珀酸美托洛尔10%~20%；乙基纤维素30%~50%；羟乙基纤维素15%~30%；二氧化硅空白丸芯10%~20%；乙基纤维素水分散体5%~10%；微粉硅胶2%~4%。

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸美托洛尔缓释片，该缓释片由如下重量百分比的成分组成：琥珀酸美托洛尔10%~20%；乙基纤维素30%~50%；羟乙基纤维素15%~30%；二氧化硅空白丸芯10%~20%；乙基纤维素水分散体5%~10%；微粉硅胶2%~4%。2.根据权利要求1所述的琥珀酸美托洛尔缓释片，其特征在于空白二氧化硅丸芯粒径100~200μm，活性药物琥珀酸美托洛尔粒径d0.9为50~80μm，乙基纤维素粒径d0.9为...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱锋，曹呈勇，刘丽，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50