本发明专利技术提供了一种美托洛尔缓释微球以及美托洛尔缓释药用组合物及其制备方法。所述的美托洛尔缓释微球包含8-40wt％的药用活性成分和60-92wt％的缓释材料，所述的药用活性成分为美托洛尔的琥珀酸盐、酒石酸盐、盐酸盐的任意一种，所述缓释材料为65-75wt％的乙基纤维素与25-35wt％聚氨基甲基丙烯酸酯。将药用活性成分和缓释材料溶于有机溶剂中，制备微球，然后将微球与赋形剂混合压片或制成胶囊剂即得含缓释微球的缓释药用组合物。本发明专利技术的药用组合物处方简单、低毒、易操作、包封率高、可控性强、重现性好、成本低。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种美托洛尔缓释微球及含缓释微球的缓释药用组合物及其制备方法。
技术介绍
美托洛尔是选择性β I受体阻滞剂，常用其酒石酸盐、琥珀酸盐及盐酸盐，是一种极易溶于水的药物。自1969年其在瑞典研发成功，并于1975年以商品名为倍他乐克成功上市，目前已经被广泛用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭等多种心血管疾病。由于美托洛尔对β I的选择性作用是剂量依赖型，普通片容易造成过高的峰值血药浓度而导致其对β 2产生作用，引起对肺功能和血糖等的副作用。因此，美托洛尔缓释制剂不仅能够提高患者顺应性，每天服药一次，并且能够近似恒速释放药物，提供24h平稳的血药浓度。其相对较低的有效血药浓度避免了普通片过高的峰值血药浓度引起的不良反应。多单元给药缓释制剂如缓释微丸、缓释微球及缓释微丸片等，不仅能够提供24h 平稳的血药浓度，而且释药不受进食、人体内pH值及其他生理变化的影响，有更好的安全性和更高的生物利用度。因此多单元给药缓释制剂具有更好的优势和开发前景。由于美托洛尔的各种盐均易溶于水，使得制备多单元给药缓释制剂提供了一定的难度。目前，国内外的美托洛尔多单元给药缓释制剂主要是以上药包衣技术为主，制备过程复杂，影响因素较多，可控性差，收率低，成本过高，为普通片的10倍以上。处方中含有多种包衣材料和增塑剂，制备过程中需要使用多种有机溶剂，毒性较大。有报道一种美托洛尔缓释微球片剂，其中采用了空白丸心，包隔离衣层、药物层、 阻滞层，最后再压片的方法，以达到平稳释药24h的目的，其制备过程复杂，成本昂贵。基于微球制备的物理本质，可通过一定作用力使溶液破裂成微滴，然后去除微滴中的溶剂固化得到微球。采用连续作用力让微滴破裂同时与固化过程一体化则可以单步骤制备微球，实现规模化生产；微球最终的形貌及对药物的包封程度与微滴的固化条件关系密切，当微滴在气体当中固化时，由于液气界面张力较大，易于维持球形，且在液气两相之间药物不容易扩散，可以明显提高包封率，降低药物突释。以高速旋转的圆碟为核心部件的微滴发生装置可以同时实现上述两个条件(中国专利申请201010177862. 3)。将工作溶液经蠕动泵供应至微滴发生装置的圆碟中心，启动动力马达，圆碟高速旋转，在I 5s内将溶液瞬间剪切成高度分散的微滴，微滴飞入气体场中一步固化成球。使用微滴发生装置制备微球，操作简单，条件温和，工艺稳定，可连续化操作，具有工业化应用的潜力。另外也有报道一种美托洛尔缓释微丸的缓释药物组合物及其制备方法，该方法也是沿袭了流化床包衣，在空白丸心上包药物层，缓释层，最后进行老化，以达到平稳释药12h 的目的，其缓释时间较短，且处方工艺复杂，可控性差。因此，在现有的技术中，仍需要一种处方简单，制备简便，包封率及收率高，成本低的美托洛尔多単元缓释制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之ー在于提供ー种处方简单、包封率及收率高的美托洛尔缓释微球。实现上述目的的技术方案如下ー种美托洛尔缓释微球，所述的缓释微球包含8-40wt%的药用活性成分和 60-92wt%的缓释材料，所述的药用活性成分为美托洛尔的琥珀酸盐、酒石酸盐、盐酸盐的任意ー种，所述缓释材料为こ基纤维素与聚氨基甲基丙烯酸酯的混合物。在其中的一些实施例中，所述聚氨基甲基丙烯酸酯为Eudragit RS 100和 Eudragit RL 100 的任意一种。在其中的一些实施例中，美托洛尔缓释微球包含2Owt %的药用活性成分和 80wt %的缓释材料。在其中的一些实施例中，所述的缓释材料为65_75wt %的こ基纤维素与 25-35wt%聚氨基甲基丙烯酸酯的混合物，更优选的缓释材料为70-72wt%的こ基纤维素与 28-30wt %的聚氨基甲基丙烯酸酯。在其中的一些实施例中，所述的美托洛尔缓释微球粒径为60-150 u m。本专利技术的另ー目的是提供上述美托洛尔缓释微球的制备方法。实现上述目的的技术方案如下一种美托洛尔缓释微球的制备方法，包括以下步骤(I)配制有机溶剂；(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤(I)得到的有机溶剂中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与有机溶剂比为8-15% (w/w)；(3)将步骤(2)得到的含药混合物供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中制备得到缓释微球；本专利技术还有一目的是提供ー种含上述美托洛尔缓释微球的药用组合物。实现上述目的的技术方案如下ー种美托洛尔缓释药用组合物，其为美托洛尔缓释微球与赋形剂混合物。本专利技术的还有ー目的是提供一种制备含美托洛尔缓释微球药用组合物的方法。实现上述目的的技术方案如下一种制备上述美托洛尔缓释药用组合物的方法，包含以下步骤(I)配制有机溶剂；(2)按比例将药用活性成分和缓释材料加入到步骤⑴得到的有机溶剂中混合均匀得到含药混合物，所述药用活性成分和缓释材料与有机溶剂比为8-15% (w/w)；(3)将步骤(2)得到的含药混合物供入微滴发生装置的高速旋转圆碟中制备得到缓释微球；(4)将步骤(3)得到的缓释微球与赋形剂混合均匀即得到所述的缓释药用组合物，所述美托洛尔缓释微球与赋形剂质量比为10 1-50 I。在其中的一些实施例中，所述有机溶剂为こ醇、こ酸こ酷、三氯甲烷的任意ー种或两种以上的混合，或浓度为75-95% (v/v)乙醇溶液。在其中一些实施例中，有机溶剂为乙酸乙酯，或乙酸乙酯与乙醇的混合溶液，高速旋转圆碟的转速为3000-5000rpm。在其中一些实施例中，有机溶剂为三氯甲烷或三氯甲烷与乙醇的混合溶液，高速旋转圆碟的转速为8000-12000rpm。在其中一些实施例中，有机溶剂为浓度为75-95% (v/v)乙醇溶液，高速旋转圆碟的转速为 4000-6000rpm。其中所述的赋形剂为Starlac、BASF、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉任意一种或两种以上混合物。在其中的一些实施例中，还包括步骤(5)将步骤(4)得到的缓释药物组合物压成片剂，或填充入胶囊制成胶囊剂，当将终掺混物压成片剂时，选用美观片剂薄膜包衣液将所述片剂薄膜包衣。本专利技术的优点和有益效果(I)本专利技术通过从众多材料中选择了最合适缓释材料，制备得到粒径约为 60-150 μ m的美托洛尔缓释微球；该美托洛尔缓释微球的含药量为8% (w/w)-40% (w/w)， 优选20% (w/w);包封率达到90% (w/w)以上,收率达到60% (w/w)以上。(2)本专利技术所述方法制备的缓释微球的有机溶剂残留量(乙醇)低于O. 5%，符合中国药典2010版中第三类溶剂的要求；(3)本专利技术缓释微球的突释率低于一般水溶性药物30%的要求，一般都低于 18% ；(4)缓释微球能近似恒速释放药物，达到24小时缓释的效果；(5)本专利技术制备的缓释微球的释放度与上市药品Ζ0Κ(商品名倍他乐克，阿斯利康制药有限公司)相似；(6)本专利技术制备方法具有处方简单、低毒、易操作、包封率高、可控性强、重现性好、 成本低等优点。附图说明图I为在微球中不同缓释材料的三种制剂的溶出曲线；图2为在微球中不同比例的缓释材料的三种制剂的溶出曲线；图3为在微球中不同含药量的三种制剂的溶出曲线；图4为自制制剂与市售制剂的溶出曲线；图5为不同释放方法测缓释微球的溶出曲线；图6为缓释微球在不同介质中的本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，周玥鋆，温新国，付寒，潘昕，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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