用于制备(环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪化合物的方法技术

本公开涉及用于制备(环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪化合物的方法，且更具体地涉及用于制备(R)‑4‑(5‑甲基‑7‑氧代‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪及其N‑保护的衍生物的方法，所述化合物可用作合成伊帕斯布(即，(S)‑2‑(4‑氯苯基)‑1‑(4‑((5R,7R)‑7‑羟基‑5‑甲基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊并[d]嘧啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基)‑3‑(异丙基氨基)‑丙‑1‑酮)的中间体。本公开另外涉及作为这些方法中使用的中间体的各种化合物。

For the preparation of (cyclopent [d] 4 pyrimidine base) method of piperazine compounds

The present invention relates to a preparation for (cyclopent [d] 4 pyrimidine base) method of piperazine compounds, particularly for the preparation of (R) 4 (5 methyl 7 oxo 6,7 two 5H hydrogen cyclopent [d] pyrimidine 4 radical party) N protection method of piperazine and its derivatives, the compounds can be used as synthetic (i.e., I Paz Bbu (S) 2 (4 chlorophenyl) 1 (4 ((5R, 7R) 7 6,7 5 hydroxy methyl two hydrogen 5H cyclopent [d] 4 pyrimidine base) piperazine 1 base) 3 (isopropyl amino) C 1 ketone) intermediates. The present disclosure also relates to various compounds used as intermediates in these methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法本专利技术的优先权本申请要求于2014年9月26日提交的美国临时申请62/055,893的优先权。该临时申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
本公开涉及用于制备(环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪化合物的方法，且更具体地涉及用于制备(R)-4-(5-甲基-7-氧代-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪及其N-保护的衍生物的方法，所述化合物可用作合成伊帕斯布(Ipatasertib)(即(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)-丙-1-酮)的中间体。本公开另外涉及作为这些方法中使用的中间体的各种化合物。
技术介绍
AKT(又称蛋白激酶B)是一种在某些人类肿瘤中过度表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶。伊帕斯布是一种当前在临床试验中评价用于治疗实体瘤、胃癌和前列腺癌的AKT抑制剂。伊帕斯布公开于例如美国专利8,063,050(参见例如，实施例14)以及国际专利申请公开WO2008/006040中。(R)-4-(5-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式I化合物或其盐的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.26 US 62/055,8931.制备式I化合物或其盐的方法：所述方法包括使式III化合物或其盐与金属化剂接触以形成式I化合物或其盐，所述式III化合物为：其中R1是氢或氨基保护基。2.权利要求1所述的方法，其中所述式III化合物或其盐的制备是通过使式IV化合物或其盐与哌嗪化合物或其盐接触，所述式IV化合物为：其中Y是溴或氯，所述哌嗪化合物具有以下结构：其中Lv是离去基团且R1是氨基保护基。3.权利要求2所述的方法，其中Y是溴。4.权利要求2或权利要求3所述的方法，其中Lv选自氢和卤素，且R1选自乙酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺基团、苄基、三苯基甲基、亚苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基和苄氧羰基。5.权利要求2-4任一项所述的方法，其中使所述式IV化合物或其盐与约1摩尔当量至约1.5摩尔当量的所述哌嗪化合物接触。6.权利要求2-5任一项所述的方法，其中使所述式IV化合物或其盐与所述哌嗪化合物在室温接触。7.权利要求2-6任一项所述的方法，其中所述式IV化合物或其盐的制备是通过溴化式V化合物或其盐：其中每个X独立选自氯和羟基。8.权利要求7所述的方法，其中每个X是氯。9.权利要求7所述的方法，其中每个X是羟基。10.权利要求7-9任一项所述的方法，其中溴化剂选自溴、溴三甲基甲硅烷、三溴氧化磷、N-溴琥珀酰亚胺和三溴化磷。11.权利要求7-10任一项所述的方法，其中使所述式V化合物或其盐与约2摩尔当量至约7摩尔当量的所述溴化剂接触。12.权利要求7-11任一项所述的方法，其中所述溴化反应是在约70℃至约75℃的温度进行。13.权利要求7-12任一项所述的方法，其中在所述式V化合物或盐的溴化之后且在与所述哌嗪化合物的反应之前未分离所述式IV化合物或盐。14.权利要求7-13任一项所述的方法，其中使用蒸馏以除去所述溴化反应期间的挥发性副产物。15.权利要求2-14任一项所述的方法，其中所述式IV化合物或盐的制备是通过：(i)氯化式Vb化合物或其盐：以形成式Vc化合物或其盐：以及(ii)溴化所述式Vc化合物或盐以形成所述式IV化合物或其盐。16.权利要求15所述的方法，其中在所述Vb化合物或盐的氯化之后且在溴化之前未分离所述式Vc化合物或盐。17.权利要求15或权利要求16所述的方法，其中氯化剂选自三氯氧化磷和三氯化磷。18.权利要求15-17任一项所述的方法，其中使所述式Vb化合物或其盐与约1.5摩尔当量至约5摩尔当量的所述氯化剂接触。19.权利要求15-18任一项所述的方法，其中所述式Vb化合物或盐的制备是通过环化VIb化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·戈瑟兰，C·韩，H·爱丁，R·伦茨，S·萨维奇，B·维茨，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH