二氢嘧啶‑2‑酮化合物和其医药用途制造技术

式[I]的化合物或其制药上可允许的盐，(式中，各标记如说明书中所记载)。

Two 2 hydrogen pyrimidine ketone compound and its pharmaceutical use

A compound of formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt (in the formula marked in the prospectus).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】二氢嘧啶-2-酮化合物和其医药用途
本专利技术涉及具有类视黄醇相关孤儿受体γ(retinoid-relatedorphanreceptorgamma：RORγ)抑制作用的二氢嘧啶-2-酮化合物或其制药上可允许的盐、含有它们的医药组合物、以及它们的医药用途。
技术介绍
RORγ为对于Th17细胞的分化和活化而言重要的核内受体。此外，作为RORγ的剪接变异体，已知有RORγt(非专利文献1)。RORγ和RORγt仅N末端不同，配体结合域与DNA结合域则为共通。据报道，RORγ也在除Th17细胞以外的组织中表达(非专利文献1)。通过抑制RORγ，可以抑制Th17细胞的分化和活化。此外，由Th17细胞产生的IL-17与各种趋化因子、细胞因子、金属蛋白酶、以及其他炎症性介质的诱导、中性粒细胞的迁移有关，通过抑制IL-17，可以抑制这些反应(非专利文献2和3)。此外，脂肪组织中的RORγ与脂肪生成的控制有关，通过抑制RORγ，可以改善胰岛素抵抗性(非专利文献4)。在此，已知Th17细胞参与自身免疫疾病(关节风湿病、干癣、炎症性肠疾病(克罗氏病和溃疡性大肠炎等)、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、强直本文档来自技高网...

【技术保护点】
式[I]的化合物或其制药上可允许的盐，[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.12 JP 2014-2517711.式[I]的化合物或其制药上可允许的盐，[化学式1]式中，R1为(1)C4-8烷基、(2)被1个羟基取代的C3-8烷基、(3)被1个卤素取代的C4-8烷基、(4)C4-8烯基、(5)C4-8炔基、(6)被1个三氟甲基取代的C3-7烷基、(7)被选自组Xa1中的1个取代基取代的C1-5烷基、(8)C3-6烷氧基、(9)被1个三氟甲基取代的C2-7烷氧基、(10)被选自组Xa2中的1个取代基取代的C1-3烷氧基、(11)C4-6环烷基、(12)被相同或不同的1个至2个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、(13)任选被相同或不同的1个至2个C1-4烷基取代的C5-6环烯基、(14)螺C6-11环烷基、(15)C1-3烷氧基羰基、(16)C3-6烷硫基、(17)C3-6烷基亚磺酰基、(18)C3-6烷基磺酰基、(19)C3-6环烷硫基、(20)C3-6环烷基亚磺酰基、(21)C3-6环烷基磺酰基、(22)环丁叉基甲基、(23)环戊叉基甲基、(24)任选被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的环己叉基甲基、(25)四氢吡喃-4-叉基甲基、(26)被相同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、或(27)被相同的1个至2个卤素取代的C5-6环烯基；组Xa1为(a)任选被相同或不同的1个至3个C1-5烷基取代的C3-6环烷基、(b)被相同或不同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、(c)苯基、(d)C2-4烷氧基、(e)三甲基甲硅烷基、(f)羧基、和(g)四氢吡喃-4-基；组Xa2为(a)C3-6环烷基、(b)苯基、和(c)C1-4烷氧基；R2为(1)卤素、(2)C1-6烷基、(3)任选被苯基取代的C1-3烷氧基、或(4)三氟甲基；n为0、1或2的整数，n为2时，R2彼此可以不同；或者，R1和R2任选与它们所键合的苯环一起形成二氢茚基，该二氢茚基任选被相同或不同的1个至2个C1-6烷基取代；R3为(1)-Yb-COO-R30、(2)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、(3)被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、(4)被1个C1-4烷基磺酰基取代的C1-6烷基、(5)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、(6)[化学式2](7)[化学式3](8)苯基、(9)[化学式4]或(10)C2-3烯基；Yb为(a)C1-6亚烷基、(b)C3-6亚环烷基、(c)亚苯基、(d)吡啶二基、或(e)[化学式5]；R30为(a)氢、或(b)C1-4烷基；组Xb为(a)卤素、(b)C1-6烷基、(c)被1个羟基取代的C1-3烷基、(d)被1个C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、和(e)C1-3烷氧基；R4为(1)氢、或(2)甲基；R5为(1)-Yc-COO-R50、(2)氢、(3)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、(4)被1个酰胺基取代的C1-4烷基、(5)被1个C3-6环烷基取代的C1-3烷基，所述C3-6环烷基被相同或不同的2个卤素取代、(6)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基、(7)被1个C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、(8)被1个C1-3烷氧基C1-3烷基取代的C3-6环烷基、(9)被相同或不同的1个至2个卤素取代的C3-6环烷基、(10)被相同或不同的1个至2个C1-3烷基取代的C3-6环烷基、(11)四氢吡喃-4-基、或(12)吡啶-4-基；Yc为(a)任选被1个羟基取代的C1-6亚烷基、(b)CH2-CH2-O-CH2、或(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)w；m为0、1或2的整数；w为0、1或2的整数；Yc1为(a)任选被1个C1-3烷基取代的C3-6亚环烷基、(b)亚苯基、(c)被1个卤素取代的亚苯基、(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基、(g)桥联C5-8亚环烷基、(h)[化学式6](i)[化学式7](j)螺[3.3]庚二基、(k)吡咯烷二基、(l)被1个羧基取代的吡咯烷二基、(m)被1个C1-3烷基羰基取代的吡咯烷二基、(n)被1个C1-3烷基磺酰基取代的吡咯烷二基、(o)吡啶二基、(p)异噁唑二基、或(q)被1个C1-3烷基取代的吡唑二基；R50为(a)氢、或(b)C1-4烷基；R6为(1)氢、或(2)甲基；其中，R5为-Yc-COO-R50、Yc为(CH2)m-Yc1-(CH2)w、m和w为0、且Yc1为(b)亚苯基、(c)被1个卤素取代的亚苯基、(d)被1个C1-3烷基取代的亚苯基、(e)被1个C1-3烷氧基取代的亚苯基、或(f)被1个三氟甲基取代的亚苯基时，R6为甲基；R3或R5中任一者或它们两者具有“-COO-”。2.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[II]所示：[化学式8]式中，R3为(1)任选被1个羟基取代的C1-6烷基、(2)被1个C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、(3)被1个C1-4烷基磺酰基取代的C1-6烷基、(4)任选被选自组Xb中的相同或不同的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基、(5)[化学式9](6)[化学式10](7)苯基、(8)[化学式11]或(9)C2-3烯基；其他标记的定义与权利要求1具有相同含义。3.根据权利要求1所述的化合物或其制药上可允许的盐，其中，式[I]的化合物为式[III]所示：[化学式12]式中，R5为(1)氢、(2)任选被1个C1-3烷氧基取代的C1-4烷基、(3)被1个酰胺基取代的C1-4烷基、(4)被1个C3-6环烷基取代的C1-3烷基，所述C3-6环烷基被相同或不同的2个卤素取代、(5)任选被1个羟基C1-4烷基取代的C3-6环烷基、(6)被1个C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、(7)被1个C1-3烷氧基C1-3烷基取代的C3-6环烷基、(8...

【专利技术属性】
技术研发人员：横田正宏，池之上拓，渡边英一，关法良，坂井孝行，藤冈真悟，盐崎真，诹访胜纪，生越洋介，野口正人，前田克也，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP