本发明专利技术提供了新的与选自二氢噻吩、二氢呋喃、环烷烃部分的非芳香环稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐；和包括所述化合物作为活性成分的药用组合物。这些化合物表现出优异的促进胰岛素分泌活性和对抗高血糖活性。因此，根据这些作用，包括这种化合物作为活性成分的药用组合物可用于治疗和／或预防胰岛素依赖的糖尿病（１型糖尿病）、非胰岛素依赖型糖尿病（２型糖尿病）、和／或胰岛素抗性疾病、肥胖症等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作药物(特别是用作胰岛素促泌剂或糖尿病治疗剂)的新的与非芳香环稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐，和包括这些化合物作为活性成分的药物。
技术介绍
糖尿病为以长期高血糖作为主要标志并且逐渐形成绝对的或相对的胰岛素活性不足的疾病。临床上，糖尿病通过特征大致分类为胰岛素依赖型糖尿病(以下称为“1型糖尿病”)和非胰岛素依赖型糖尿病(以下称为“2型糖尿病”)。在2型糖尿病(其占糖尿病患者的大约90％)中，胰岛素从胰腺β-细胞分泌的减少是发作的主要原因，特别是认识到由早期的胰岛素分泌紊乱引起的饭后高血糖。目前，磺酰脲类药物(SU药物)是作为胰岛素促分泌剂的主流，但是它可能导致低血糖并且已知在长期给药后由于胰腺衰竭而导致继发性的无效。此外，SU药物有效用于在饮食之间控制血糖，但是难以用于抑制饭后的高血糖。新近的大规模临床试验证实，矫正饭后高血糖对于控制糖尿病并发症和糖尿病进展是关键(非专利文献1)。还报道说动脉硬化只在饭后高血糖的时间段发生并且较小的饭后高血糖的持续增加由心血管疾病等引起的死亡率(非专利文献2和3)。这表明饭后高血糖，即使在较小的水平，也是心血管性死亡的独立的危险因素。从上述背景可知，对抗饭后高血糖的药物的重要性和必要性已经得到注意。因此，对胰岛素分泌有促进活性的药物被认为是具有用于矫正饭后高血糖和/或空腹血糖和用于治疗和预防1型和2型糖尿病的适当轮廓。 WO 00/31047(专利文献1)披露了与环戊烷稠合的嘧啶衍生物作为具有通过活化可溶性鸟苷酸环化酶而增加环磷酸鸟苷(cGMP)水平活性的化合物，并且糖尿病被包括在其中期望增加cGMP水平或可使用所述化合物进行治疗和预防的疾病或病状的例子中。然而，该文献既没有给出本专利技术的化合物的特定公开又没有特定的数据用以表明它们对糖尿病治疗的适用性，例如促进胰岛素分泌的活性。 WO 00/46214(专利文献2)披露了与环己烷稠合的嘧啶衍生物作为具有通过活化可溶性鸟苷酸环化酶而增加环磷酸鸟苷(cGMP)水平活性的化合物，并且糖尿病被包括在其中期望增加cGMP水平或可使用所述化合物进行治疗和预防的疾病或病状的例子中。然而，该文献既没有给出本专利技术的化合物的特定公开又没有特定的数据用以表明它们对糖尿病治疗(例如对胰岛素分泌的促进活性)的适用性。 WO 03/049739(专利文献3)披露了作为糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制剂的稠合的嘧啶衍生物，并且描述了糖尿病作为可以使用这些化合物的疾病(即，通过GSK-3的作用引起的疾病)的例子。然而，本专利技术的化合物中没有一个在其中得到公开，并且也没有公开特定的数据，用以表明所述化合物对糖尿病治疗(例如对胰岛素分泌的促进活性)的适用性。 WO 2004/065391(专利文献4)披露了作为磷酸二酯酶7(PDE 7)抑制剂的被氰基取代的与噻吩稠合的嘧啶衍生物，并且描述了1型和2型糖尿病作为期望通过抑制PDE 7得到改善的疾病的例子。然而，其中既没有具体地披露本专利技术的化合物又没有特定的数据用以表明它们对糖尿病治疗(例如对胰岛素分泌的促进活性)的适用性。 日本专利公开H4-224580(专利文献5)披露了与含氮环稠合的嘧啶衍生物作为具有杀菌活性的化合物，但是没有具体地披露本专利技术的化合物。其中既没有说明又没有暗示所述化合物对于糖尿病治疗(包括促进胰岛素分泌)的适用性。 WO 2004/087056(专利文献6)披露了作为转化生长因子β(TGF-β)抑制剂的稠合的嘧啶衍生物，但是没有具体地披露本专利技术的化合物。该文献既没有说明又没有暗示所述化合物对于糖尿病治疗(包括促进胰岛素分泌)的适用性。 EP 0 276 057(专利文献7)披露了与含硫环稠合的嘧啶衍生物作为β-肾上腺素阻断剂，但是该文献既没有具体地披露本专利技术的化合物，又没有给出关于所述化合物对糖尿病治疗(包括促进胰岛素分泌)的适用性的说明或暗示。 WO 2005/014558(专利文献8)披露了作为离子通道抑制剂的稠合的嘧啶衍生物但是没有具体地披露本专利技术的化合物。其中既没有描述又没有暗示所述化合物对于糖尿病治疗(包括促进胰岛素分泌)的适用性。 还已知与含硫环稠合的嘧啶衍生物为合成C60衍生物的中间体(非专利文献4和5)。 非专利文献1N.Engl.J.Med.，329，977-986，1993非专利文献2Lancet，354，617，1999非专利文献3Brit.Med.J.，321，405-413，2000非专利文献4Tetrahedron，54(37)，11141-11150，1998非专利文献5Tetrahedron Letters，38(14)，2557-2560，1997专利文献1WO 00/31047专利文献2WO 00/46214专利文献3WO 03/049739专利文献4WO 2004/065391专利文献5Japanese Patent Laid-Open Publication H4-224580专利文献6WO 2004/087056专利文献7EP 0 276 057专利文献8WO 2005/014558 专利技术公开 本专利技术要解决的问题 如上所述，因为胰岛素促泌剂可用于治疗和预防1型糖尿病、2型糖尿病、和胰岛素抗性疾病，恳切地期望创造更优异的胰岛素促泌剂。 解决问题的方法 本专利技术人认真地研究了对胰岛素分泌具有促进活性的化合物，发现本专利技术的与非芳香环稠合的嘧啶衍生物有促进胰岛素分泌的优异作用，从而完成了本专利技术。 也就是说，本专利技术提供由式(I)表示的稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐，包含这些化合物作为活性成分的药物组合物，和用作1型糖尿病、2型糖尿病、和/或胰岛素抗性疾病的治疗剂的药物组合物。 [式中的符号表示以下含义。 A A环选自组X1、组X2、组X3、和组X4。构成该环的碳原子任选地被一个或多个取代基取代，取代基选自低级烷基、-O-(低级烷基)、卤素原子、羧基、-CO2-(低级烷基)、和氨基甲酰基。构成该环的硫原子可以被氧化。 组X1其由以下组成 组X2其由以下组成 组X3其由以下组成 组X4其由以下组成 -R1 选自以下组(1)到(3)的基团 (1)被至少一个卤素原子取代的苯基，其可具有另外的取代基 (2)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，其每个可任选地被取代 (3)被至少一个卤素原子取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、或呋喃基。这些环任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。这些环通过构成所述环的碳原子结合于式(I)中嘧啶环的2-位。 然而，当A为选自组X4的环时，-R1表示被至少三个卤素原子取代的苯基。 -R2 由式(II)所表示的基团或任选地被取代的环状氨基 (式中的符号表示以下含义。 -R21、-R22 它们可相同或不同，并且各自表示-H、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、苯基、杂芳基、非芳香的杂环基、或-O-(低级烷基)，其各自任选地被取代。) 本文档来自技高网...
【技术保护点】
由式（Ⅰ）表示的稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐：［式１０］＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ表示选自组Ｘ↑［１］、组Ｘ↑［２］、组Ｘ↑［３］、组Ｘ↑［４］的环，构成所述环的碳原子任选地被一个或多个选自以下的基团取代：低级烷基、－Ｏ－（低级烷基）、卤素原子、羧基、－ＣＯ↓［２］－（低级烷基），和氨基甲酰基，构成所述环的硫原子任选地被氧化，组Ｘ↑［１］由以下组成：［式１１］＊＊＊组Ｘ↑［２］由以下组成：［式１２］＊＊＊组Ｘ↑［３］由以下组成：［式１３］＊＊＊组Ｘ↑［４］由以下组成：［式１４］＊＊＊Ｒ↑［１］表示选自组（１）到（３）的基团：（１）被至少１个卤素原子取代的苯基，其可具有另外的取代基，（２）环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基，其每个可任选地被取代，和（３）被至少一个卤素原子取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、或呋喃基，其每一个任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代，其中该环以构成所述环的碳原子结合于式（Ⅰ）的嘧啶环的２－位，条件是，当Ａ为选自组Ｘ↑［４］的环时，Ｒ↑［１］表示被至少三个卤素原子取代的苯基；和Ｒ↑［２］表示由式（Ⅱ）表示的基团或任选地被取代的环状氨基：［式１５］＊＊＊（Ⅱ）其中Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］可相同或不同，并且各自表示－Ｈ、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、苯基、杂芳基、非芳香族的杂环基、或－Ｏ－（低级烷基），其每个任选地被取代，条件是当Ａ为选自组Ｘ↑［２］或组Ｘ↑［３］的环时，Ｒ↑［２］表示任选地被取代的环状氨基，条件是排除２－（２－氟苯基）－Ｎ，Ｎ－二甲基－５，７－二氢噻吩并［３，４－ｄ］嘧啶－４－胺和２－环丙基－４－哌嗪－１－基－５，７－二氢噻吩并［３，４－ｄ］嘧啶。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：米德康博，根来贤二，恩田健一，早川昌彦，流石大辅，二川原充启，饭久保一彦，森友博幸，吉田茂，大石崇秀，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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