用于治疗和预防手术部位感染的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于预防、抑制或治疗与手术操作相关的手术部位感染的方法，其包括向手术部位应用完全或部分被基质组合物浸渍和/或包被其表面的生物相容的、可生物降解的基材，所述基质组合物在手术部位提供至少一种药学活性剂的局部受控且延长的释放。

Compositions and methods for treating and preventing surgical site infections

The present invention provides a method for preventing, inhibiting or surgical site infection related to the treatment and surgical operation, which comprises a substrate biodegradation to the surgical site application completely or partially covered by impregnated matrix composition and / or coated on the surface of biocompatible, and the matrix composition provides local controlled at least one active pharmaceutical agent and extended release at the site of surgery.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防手术部位感染的组合物和方法本申请要求于2014年10月2日提交的并且题目为“COMPOSITIONSANDMETHODSFORTHETREATMENTANDPROPHYLAXISOFSURGICALSITEINFECTIONS”的美国临时申请第62/058809号的权益，其内容通过引用并入本文。专利
本专利技术总体涉及持续释放组合物及其用于预防和治疗手术部位感染的用途。专利技术背景手术部位感染(SSI)，在手术程序的30天内位于手术切口处或在手术切口周围的感染，是经常发生的医疗相关感染，占所有院内感染的15％并且代表手术患者中最常见的院内感染。增加的致病率和死亡率与SSI相关，其范围从与浅表皮肤感染相关的伤口渗液到危及生命的状况诸如严重脓毒症。SSI造成医疗系统的经济负担增加，包括额外的术后住院时间和费用。手术部位感染的发生由存在于手术区域的并且耐受所施用的抗微生物剂的污染物引起。在大多数SSI病例中，病原体来源是患者皮肤、粘膜或中空脏器的天然菌群。当皮肤被切开时，下层的组织被暴露于上层的的内源性菌群。金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)是SSI中经常分离的有机体，占医院中发生的SSI的15-20％；有规律地从SSI中分离的其他生物体包括革兰氏阴性杆菌、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negativestaphylococci)、肠球菌属种(Enterococcusspp.)和大肠杆菌(Escherichiacoli)。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是越来越重要的病原体，其在美国和欧洲引起超过50％的金黄色葡萄球菌医院获得性感染，并且由于多抗生素耐药性而对治疗提出了挑战。酵母菌种和病毒病原体也构成风险。手术部位感染在骨科手术、脊椎手术、消化系统的操作、心脏手术、乳腺手术以及涉及皮肤切口的许多其他临床程序中展现重要的临床问题。例如，具有达到40％的高致病率和死亡率的心脏手术后严重并发症是胸骨切开术(sternotomy)伤口部位感染(纵隔炎(Mediastinitis))。患有胸骨伤口感染的患者需要更长的住院时间、重复的手术干预、长期抗生素治疗、对生活质量的严重损害以及对患者的巨大痛苦。预计这些患者对健康系统的治疗费用和财务负担是经历心内直视手术(opencardiacsurgery)的、没有任何发生的感染的患者的3倍。通常生物膜在手术部位定殖使得它们耐受抗微生物剂和其它干预措施诸如旨在治疗伤口感染的手术清创。确实，近年来，尽管开发了新手术技术、新抗生素、用于术后感染诊断的新技术和伤口护理技术，手术部位感染的发生率依然没有降低。属于本专利技术的一个专利技术人和其他人的国际公开第WO2010/007623号(其内容通过引用并入本文)公开了用于控制释放活性成分的药物递送组合物，所述药物递送组合物包含具有可生物降解的聚合物的基于脂质的基质。这些药物递送组合物能够捕获大量的生物活性分子，并以预编程的速率释放它们，持续从数天至数月的范围的时间。属于本专利技术的专利技术人的国际公开第WO2014/020610号(其内容通过引用并入本文)公开了用于治疗骨空隙(bonevoid)和骨缺损(bonedefect)的组合物、方法和医疗设备，其包括向骨空隙或骨缺损部位施用包含基质的组合物，该组合物在该骨空隙部位提供至少一种抗生素剂的局部延长释放。手术部位感染仍然是医疗保健系统的主要问题。在该领域存在对于在手术部位局部预防和治疗手术部位感染的治疗的需求。专利技术概述本专利技术提供了用于预防、抑制或治疗与手术操作相关的手术部位感染的方法，其包括向手术部位应用完全或部分被基质组合物浸渍和/或包被其表面的生物相容的、可生物降解的基材的步骤，所述基质组合物在手术部位提供至少一种药学活性剂的局部受控且延长的释放。具体地，基质组合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂质组分，其包含固醇，(c)第二脂质组分，其包含具有至少12个碳的脂肪酸部分的至少一种磷脂；和(d)药学活性剂，其选自由以下组成的组：抗生素剂、防腐剂、抗炎剂、抗真菌剂及其任何组合。本文所述的完全或部分被基质组合物浸渍和/或包被其表面的基材旨在用于在手术程序期间局部施用至软组织和实质器官，并通过降低整体术后感染率和通过减少或消除在手术前可能存在的软组织感染来提供局部感染的预防和治疗。根据一些实施方案，本文描述的被药物包被的基材预防或抑制可以在手术部位及其附近形成的生物膜的形成，由此预防或抑制手术部位感染。抑制手术部位的生物膜形成指的是抑制生物膜在表面诸如生物组织和/或可能在手术期间使用的材料或设备(例如伤口组织、坏死细胞、生物材料和手术植入物(例如缝线和硬质物件-不锈钢丝))上的形成。根据一些实施方案，本文公开的被药物包被的基材能够消除存在的生物膜。在其应用于手术部位后，本文所述的完全或部分被基质组合物浸渍和/或包被其表面包被的基材提供了药物在手术部位及其周围的预定的、延长时间的局部受控释放，优选地在数天至数周之间，从而预防或消除组织感染。根据本专利技术的一些实施方案，完全或部分被基质组合物浸渍或包被的基材优选地在用可能在受试者中引起感染和/或形成生物膜的方法治疗受试者之前或期间，被施用至患感染或具有发生感染风险的受试者。根据一些实施方案，此类方法可以是任何手术程序，诸如骨科手术操作(例如髋关节成形术(hiparthroplasty)、膝关节成形术、全关节置换术、外伤)、脊椎手术操作、消化系统器官的手术操作(例如食道、胃、小肠、大肠、直肠、结肠、阑尾、肝、胰腺、胆囊、胃溃疡、胃癌程序、开放胃旁路术(opengastricbypass)、阑尾切除术、结肠切除术、胆囊切除术、迷走神经切断术(vagotomy)、开放胆道程序(openbillarytractprocedure)、小肠程序、结肠直肠程序)、心脏程序(例如冠状动脉旁路术(coronaryarterybypass)、心胸移植程序、心脏设备插入程序)、疝修复、血管程序、剖腹产术(ceasarian)、前列腺切除术、产科和妇科手术操作(例如子宫切除术(hysterectomy))、头颈癌手术、移植手术(例如肺、肝、胰腺、肾)、神经外科手术(例如深部脑电刺激植入(deepbrainstimulationimplant))和整形手术(例如乳房再造术、乳房切除术)。用于预防或抑制手术部位感染的方法可用于在被污染的或可能被污染的手术中预防或抑制术后感染，其中术后感染可以是浅表切口感染、深切口感染和器官/间隙感染中的任一种。还公开了用于治疗包括术前、术中和/或术后感染的手术部位感染的方法。所述术前感染和/或术后感染可以与生物膜形成相关。术前感染可以包括与器官、组织或身体系统(例如骨骼、皮肤、腹部、尿道等)中的疾病或状况有关的生物膜形成。此类疾病或状况可以选自例如与医疗设备相关的感染、骨科植入物感染、胆管支架和导管相关的感染。根据本专利技术的实施方案，抑制、预防手术部位感染的方法和用于治疗手术部位感染的方法可以是用于减少细菌接种的标准程序诸如恰当的手术部位准备、全身性预防性抗生素、细胞疗法和通过围术期补氧加强宿主、维持正常体温和血糖控制的补充。根据一些实施方案，本专利技术提供了完全或部分被基质组合物浸渍或包被本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或预防与手术操作相关的手术部位感染的方法，所述方法包括向所述手术部位施用完全或部分被基质组合物浸渍和/或包被其表面的可生物降解的基材的步骤，所述基质组合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂质组分，所述第一脂质组分包含与所述生物相容性聚合物非共价缔合的至少一种固醇，(c)第二脂质组分，所述第二脂质组分包含具有至少12个碳的脂肪酸部分的至少一种磷脂；和(d)药学活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.02 US 62/058,8091.一种用于治疗或预防与手术操作相关的手术部位感染的方法，所述方法包括向所述手术部位施用完全或部分被基质组合物浸渍和/或包被其表面的可生物降解的基材的步骤，所述基质组合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂质组分，所述第一脂质组分包含与所述生物相容性聚合物非共价缔合的至少一种固醇，(c)第二脂质组分，所述第二脂质组分包含具有至少12个碳的脂肪酸部分的至少一种磷脂；和(d)药学活性剂。2.根据权利要求1所述的方法，用于降低手术后整体感染率、消除手术前可能存在的软组织感染、抑制手术部位的生物膜形成和消除手术部位存在的生物膜的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述手术操作选自骨科手术操作、脊椎手术操作、消化系统器官的手术操作、心脏程序、疝修复、血管程序、剖腹产术、前列腺切除术、产科和妇科手术操作、头颈癌手术、移植手术、神经外科手术和整形手术。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，在选自由以下组成的组的用于减少细菌接种的标准护理程序之外被执行：恰当的手术部位准备、全身性预防性抗生素、基于细胞的疗法和通过围术期补氧加强宿主、维持正常体温和血糖控制。5.根据权利要求1至4所述的方法，其中所述可生物降解的基材选自由无机基材、天然聚合物材料、水溶性合成聚合物和可生物吸收的疏水性材料组成的组。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述可生物降解的基材是选自由以下组成的组的无机基材：羟基磷灰石、氟磷灰石、氧基磷灰石、硅灰石、磷灰石/硅灰石玻璃陶瓷、钙长石、氟化钙、硫酸钙、碳酸钙、磷酸四钙、α-磷酸三钙(α-TCP)、β-磷酸三钙(β-TCP)、无定形磷酸钙、磷酸二钙、氟硅钙钠石、失透石、硅碱钙石、金云母、三斜磷钙石、透磷钙石、磷酸八钙、白磷钙石、堇青石、块磷铝矿、硅钙钠石、磷酸晶体、磷酸氢二钠和基于磷酸盐的其他生物陶瓷。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述可生物降解的基材是选自由以下组成的组的天然聚合物材料：明胶、透明质酸、透明质酸衍生物诸如透明质酸的聚离子复合物、海藻酸三乙醇胺、酪蛋白、角蛋白、肌球蛋白和/或丝心蛋白、胶原、胶原衍生物诸如琥珀酰化胶原或甲基化胶原、硫酸软骨素、壳聚糖、壳聚糖衍生物诸如甲基吡咯烷酮-壳聚糖、聚氨基半乳糖胺。8.根据权利要求5所述的方法，所述基材是水溶性合成聚合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述基材是聚乙烯醇(PVA)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述可生物降解的基材由具有小于约200微米(μm)的平均粒度的颗粒组成。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述可生物降解的基材由具有小于约150微米(μm)的平均粒度的颗粒组成。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述可生物降解的基材由具有50-150微米(μm)的范围内的平均粒度的颗粒组成。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述可生物降解的基材由具有50-100微米(μm)的范围内的平均粒度的颗粒组成。14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述颗粒的大部分是球形和/或类似球形的。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述基质组合物包含磷脂，所述磷脂选自磷脂酰胆碱或具有至少12个碳的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱的组合。16.根据权利要求15的方法，其中所述磷脂是磷脂酰胆碱或具有含14-18个碳的脂肪酸部分的磷脂酰胆碱的组合。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述基质组合物中的所述生物相容性聚合物是选自由PLA(聚乳酸)、PGA(聚乙醇酸)和PLGA(聚(乳酸-乙醇酸共聚物))组成的组的可生物降解的聚酯。18.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述基质组合物中的所述生物相容性聚合物是聚乙二醇(PEG)。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述药学活性剂选自由以下组成的组：抗生素剂、防腐剂、抗炎剂、抗真菌剂及其任何组合。20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述药学活性剂包含多种抗生素剂。21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述药学活性剂包含至少一种抗生素剂和至少一种抗炎剂。22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述抗生素剂选自由以下组成的组：青霉素抗生素、头孢烯抗生素、大环内酯抗生素、四环素抗生素、磷霉素抗生素、氨基糖苷抗生素和新喹诺酮抗生素。23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述基质组合物中的所述固醇为胆固醇。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中总脂质与所述生物相容性聚合物的重量比在1:1和9:1之间，包括端点。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中经包被的基材包含约60-90％(w/w)之间的基材和10-40％(w/w)的所述基质组合物。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述经包被的基材包含约70-90％(w/w)之间的基材和10-30％(w/w)的所述基质组合物。27.根据权利要求1至26中的任一项所述的方法，其中所述基质组合物基本上不含水。28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中当经包被的基材被保持在水性环境中时，所述基质组合物提供所述药学活性剂的持续释放，其中所述药学活性剂的至少30％以零级动力学从所述组合物释放。29.一种用于治疗或预防与手术操作相关的手术部位感染的方法，所述方法包括将完全或部分被基质组合物浸渍和/或包被其表面的可生物降解的基材应用于手术部位的步骤，所述基质组合物包含：(a)15-25％(w/w)的聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)；(b)5-15％(w/w)...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺姆·伊曼纽尔，
申请(专利权)人：波利皮得有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL