用于治疗种植体周围炎的方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗种植体周围疾病，特别是以破坏支撑种植体的牙槽骨的嵴部(crest)为特征的种植体周围疾病的药物组合物和方法。具体地，该方法包括向呈现嵴部吸收(crestal resorption)的种植体周围骨骼施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含被基质组合物包被的生物相容的骨增量材料，所述基质组合物在骨骼损失部位提供至少一种药学活性剂的局部受控且延长的释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗种植体周围炎的方法本申请要求于2015年10月2日提交的并且题目为“METHODOFFORTREATMENTOFPERI-IMPLANTDISEASE”的美国临时申请第62/059116号的权益，其内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及用于治疗与嵴部种植体周围感染和骨骼损失相关的种植体周围疾病的方法和药物组合物。专利技术背景种植体周围炎的特征在于骨整合的牙种植体周围的炎症过程，其包括骨软组织炎症和支撑骨的进行性损失二者。[ElemekE,AlmasK.Peri-implantitis:etiology,diagnosisandtreatment:anupdate.TheNewYorkstatedentaljournal2014；80(1):26-32]根据用于疾病定义的探查深度和射线照相骨骼损失的阈值以及研究人群的组成，报告的种植体周围炎的患病率的范围从5％到47％。[MombelliA,MullerN,CioncaN.Theepidemiologyofperi-implantitis.Clinicaloralimplantsresearch2012；23Suppl6:67-76.]如果种植体周围炎发展，它可能导致失去种植体。种植体周围炎是与口腔生物膜相关的疾病，其特征在于嵴部骨水平的变化伴随探查时出血(BoP)，具有或不具有相伴的种植体周围龈袋加深的。[LangNP,BerglundhT.Periimplantdiseases:wherearewenow？ConsensusoftheSeventhEuropeanWorkshoponPeriodontology.Journalofclinicalperiodontology2011；38Suppl11:178-181,LeeAandWangHL."biofilmrelatedtodentalimplants".ImplantDentistry2010；19(5):387-91]目前可用的种植体周围炎的治疗关注于通过外科手术的方式和消毒技术来纠正技术缺陷，并且发现其仅对种植体周围炎的临床征象具有有限的影响。包括单独的机械治疗或与防腐剂或抗生素结合的非外科手术治疗可以在短期内改善临床参数。用于治疗种植体周围炎的外科手术程序包括accessflap和清创术、手术切除术、用骨移植物再生和引导骨再生(GBR)。在短期跟踪中，这些程序产生预估的2至3mm探查深度降低，相当于初始探查深度的30％至50％。用再生程序实现平均2mm射线照相骨填充。[Heitz-MayfieldLJ,MombelliA.Thetherapyofperi-implantitis:asystematicreview.TheInternationaljournaloforal&maxillofacialimplants2014；29Suppl:325-345]再生性牙周治疗使用骨移植物、膜和生长因子，旨在再生新的附着体装置，并在先前存在的正常生理学限制内重构牙周单元，已被用于治疗牙周炎。目前市场上可获得的用于牙科用途的骨移植替代物包括基于陶瓷的产品(例如)和含有抗细菌药的可降解聚合物(例如释放多西环素的释放米诺环素的和含有四环素的)。Atridox、Arestin和Actisite意图用于牙周炎治疗，并且在种植体周围炎中被非正式批准地(offlabel)地使用。Büchter等人(BritishJournalofOralandMaxillofacialSurgery(2004)42,454—456)提出了用自体骨移植物与的组合治疗种植体周围炎的单一病例研究。然而，高突释和抗生素药物在植入后不超过几天的短释放周期对其抗细菌作用表现出显著的限制。此外，如以上表明的，目前对种植体周围炎没有令人满意的可用的治疗。属于本专利技术的一个专利技术人和其他人的国际公开第WO2010/007623号(其内容通过引用并入本文)公开了用于控制释放活性成分的药物递送组合物，所述药物递送组合物包含具有可生物降解的聚合物的基于脂质的基质。这些药物递送组合物能够捕获大量的生物活性分子，并以预编程的速率释放它们，持续从数天至数月的范围的时间。属于本专利技术的专利技术人的国际公开第WO2014/020610号(其内容通过引用并入本文)公开了用于治疗开放性骨折的组合物、方法和医疗设备，其包括向骨空隙部位(bonevoidsite)施用包含基质的组合物，该组合物提供至少一种抗生素的局部延长释放。因此，期望提供一种用于治疗种植体周围炎的改进方法，该方法促进被感染的粘膜的愈合过程，同时增强种植体周围的骨形成、提高种植体存活率并增强与口腔健康相关的生活质量。专利技术概述本专利技术涉及用于治疗种植体周围疾病，特别是以破坏支撑种植体的牙槽骨的嵴部为特征的种植体周围疾病的药物组合物和方法。具体地，该方法包括向呈现嵴部吸收的种植体周围骨骼施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含被基质组合物包被的生物相容的骨增量材料，所述基质组合物在骨骼损失部位提供至少一种药学活性剂的局部受控且延长的释放。药学活性剂包括抗生素剂、抗真菌剂、抗炎剂、防腐剂、诱导或刺激骨骼生长的剂或其组合。根据一些优选的实施方案，药学活性剂是抗生素剂。本专利技术部分基于以下发现：根据本专利技术的实施方案，浸渍或包被有包含抗生素剂的基质组合物的生物相容性骨增量材料在体外成功地抑制生物膜形成并完全消除在体外建立的生物膜。口腔生物膜是种植体周围炎的公认的病因物质(etiologicagent)。如本文中使用的，“显示嵴部吸收的种植体周围骨骼部位”指种植体周围的任何骨骼缺损区域，诸如种植体周围骨骼的空隙、间隙、凹陷或其它不连续部分。根据一些实施方案，显示嵴部吸收的种植体周围骨骼部位与增加的种植体周围龈袋探查深度相关。根据一些实施方案，显示嵴部吸收的种植体周围骨骼部位的特征在于失去种植体的骨支持物。根据一些实施方案，骨支持物的损失伴有炎症。如本文中使用的，“种植体周围炎的治疗”涉及增加种植体周围的骨形成。根据一些实施方案，种植体周围炎的治疗涉及龈袋探查深度的减小。根据一些实施方案，治疗种植体周围炎涉及减少粘膜衰退。根据一些实施方案，治疗种植体周围炎是指减少探查时的出血(例如牙龈出血(bleedinggums)或龈出血(gingivalbleeding))。根据一些实施方案，治疗种植体周围炎涉及减少或潜在地阻止临床附着体损失。根据一些实施方案，治疗种植体周围炎涉及改善种植体存活率。根据一个方面，本专利技术提供了一种用于治疗被诊断患有种植体周围疾病的患者的方法，包括在种植体周围的骨骼处在期望骨骼生长的位置植入被基质组合物包被的生物相容性骨增量材料的步骤，所述基质组合物提供选自由以下组成的组的药学活性剂的局部受控释放：抗生素剂、抗真菌剂、防腐剂、抗炎剂，非甾族抗炎剂、骨诱导剂或其组合。根据一些实施方案，种植体周围疾病与嵴部种植体周围骨骼损失相关。根据某个实施方案，种植体周围疾病是种植体周围炎。根据一些实施方案，在清创术和骨内种植体周围炎缺陷表面消毒的步骤后，进行在种植体周围的骨骼处植入本专利技术的药物组合物的步骤。根据一些实施方案，“在种植体周围的骨骼处植入”指将药物组合物施加于种植体周围的骨骼和种植体本身本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗被诊断患有与嵴部种植体周围骨骼损失相关的种植体周围疾病的患者的方法，所述方法包括向种植体周围骨骼损失部位施用包含被基质组合物包被的生物相容性骨增量材料的药物组合物的步骤，所述基质组合物包含：(a)生物相容性聚合物；(b)第一脂质，所述第一脂质包含至少一种固醇；(c)第二脂质，所述第二脂质包含具有至少14个碳的脂肪酸部分的至少一种磷脂；和(d)至少一种药学活性剂，所述基质组合物在种植体周围骨骼损失部位提供所述药学活性剂的局部持续释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.02 US 62/059,1161.一种用于治疗被诊断患有与嵴部种植体周围骨骼损失相关的种植体周围疾病的患者的方法，所述方法包括向种植体周围骨骼损失部位施用包含被基质组合物包被的生物相容性骨增量材料的药物组合物的步骤，所述基质组合物包含：(a)生物相容性聚合物；(b)第一脂质，所述第一脂质包含至少一种固醇；(c)第二脂质，所述第二脂质包含具有至少14个碳的脂肪酸部分的至少一种磷脂；和(d)至少一种药学活性剂，所述基质组合物在种植体周围骨骼损失部位提供所述药学活性剂的局部持续释放。2.如权利要求1所述的方法，其中所述种植体周围疾病还与临床附着体损失相关。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述种植体周围疾病还以大量的粘膜衰退和/或探查时出血为特征。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述种植体周围疾病是种植体周围炎。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述骨增量材料选自由以下组成的组：同种异体骨增量材料、异种骨增量材料、合成骨增量材料或其任何组合。7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述骨增量材料包含β-磷酸三钙(β-TCP)颗粒。8.如权利要求1至7所述的方法，其中所述骨增量材料包括具有最高达约500μm，包括500μm的平均粒度的颗粒。9.如权利要求8所述的方法，其中所述骨增量材料包括具有平均粒度在约150μm和约500μm范围内的颗粒。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中经包被的骨增量材料包含约80-90％(w/w)之间的骨增量材料和约10-20％(w/w)之间的所述基质组合物。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含未经包被的骨增量材料。12.如权利要求11所述的方法，其中所述未经包被的骨增量材料选自由以下组成的组：同种异体骨增量材料、异种骨增量材料、合成骨增量材料或其任何组合。13.如权利要求11所述的方法，其中所述未经包被的骨增量材料包含β-磷酸三钙(β-TCP)颗粒。14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述经包被的骨增量材料与所述未经包被的骨增量材料之间的重量比为约1:3和约10:1之间。15.如权利要求14所述的方法，其中所述经包被的骨增量材料和所述未经包被的骨增量材料之间的重量比为约1:1。16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物相容性聚合物是选自由PLA、PGA和PLGA组成的组的可生物降解的聚酯。17.如权利要求16所述的方法，其中所述可生物降解的聚酯以所述药物组合物的总重量的最高达2％(w/w)的重量百分比存在。18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述可生物降解的聚酯是PLGA。19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述固醇包含胆固醇。20.如权利要求19所述的方法，其中所述胆固醇以所述药物组合物的总重量的最高达0.8％(w/w)的重量百分比存在。21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第二脂质包含选自由DMPC、DPPC、DSPC或其任何组合组成的组的磷脂酰胆碱。22.如权利要求21所述的方法，其中所述第二脂质包括DPPC和DSPC的组合。23.如权利要求22所述的方法，其中DPCC和DSPC之间的重量比为约10:1和1:1之间。24.如权利要求22或23所述的方法，其中磷脂酰胆碱的组合的重量构成所述药物组合物的总重量的至少2.5％(w/w)。25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药学活性剂选自由以下组成的组：抗生素剂、抗真菌剂、抗炎剂、防腐剂或其组合。26.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述药学活性剂选自抗生素剂、抗炎剂或其组合。27.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含多种抗生素剂。28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述药学活性剂以所述药物组合物的总重量的0.4-2％(w/w)存在。29.如权利要求28所述的方法，其中所述药学活性剂以所述药物组合物总重量的0.4-0.8％(w/w)存在。30.如权利要求25至29中任一项所述的方法，其中所述药学活性剂是选自多西环素和盐酸多西环素的抗生素剂。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述药物组合物以每一个种植体周围骨骼...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺姆·伊曼纽尔，
申请(专利权)人：波利皮得有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL