用于获得氟化物掺杂的涂敷柠檬酸盐的无定形磷酸钙纳米颗粒的方法技术

本发明专利技术提供了用于获得氟化物掺杂的柠檬酸盐涂敷的无定形磷酸钙纳米颗粒的方法。由于该材料的可生物降解性和生物活性而在生物医学中具有应用；其还促进细胞附着和骨骼生成。在牙医学中，其可以作为牙本质和牙釉质的再矿化剂而用于牙膏、漱口剂、口香糖、凝胶以及氟化物涂膜中。本发明专利技术基于2种溶液，一方面是由氯化钙和柠檬酸钠形成的，而另一方面是由磷酸氢二钠和碳酸钠与氟化物形成的，这2种溶液在室温下混合。所述的方法是具有生态效益的并且是生态友好的，因为其不会残留任何酸的残留物；该方法由单阶段组成，其首次获得柠檬酸盐涂敷的且氟化物掺杂的无定形磷酸钙，其会增强材料的再矿化作用。

Method for obtaining amorphous calcium phosphate nanoparticles doped with fluoride and coated with citrate

The present invention provides methods for obtaining amorphous calcium phosphate nanoparticles coated with fluoride doped citrate. Because of its biodegradability and biological activity, it can be used in biomedicine and promote cell attachment and bone formation. In dentistry, it is used as a remineralization of dentin and enamel and is used in toothpaste, mouthwash, chewing gum, gels, and fluoride coatings. The invention is based on 2 solutions formed on the one hand by calcium chloride and sodium citrate, and on the other by sodium hydrogen phosphate, two sodium and sodium carbonate, and the 2 solutions are mixed at room temperature. The method is with ecological and eco friendly, because its not any residual acid residues; this method consists of a single stage, the first amorphous calcium phosphate citrate coated and fluoride doped, which will enhance the material remineralization.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于获得氟化物掺杂的涂敷柠檬酸盐的无定形磷酸钙纳米颗粒的方法
和目的在生物医学(即，药品传递纳米载体和骨再生)和牙医学中所关注的生物材料。本专利技术的目的是用于获得柠檬酸盐(形成骨的有机相的一部分的分子)涂敷的并且掺杂有氟化物的无定形磷酸钙纳米颗粒的方法。由于该材料除了促进细胞附着和骨骼生成以外，还具有优异的生物降解能力和生物活性，所以其在生物医学(即，药品传递纳米载体和骨再生)领域中具有广泛的应用。同样，所述的材料在牙医学中具有多种应用，其中其作为牙本质和牙釉质的再矿化剂可以用于牙膏、漱口剂、氟化物涂膜、口香糖以及凝胶中。所述的方法是基于两种溶液：一方面，通过氯化钙和柠檬酸钠形成的溶液；另一方面，通过磷酸氢二钠和碳酸钠与氟化物形成的溶液，将它们在室温下混合。关于现有技术，有利的是由于所述的方法不残留任何酸性残余物(在所述的合成中未使用强酸)，在单一的阶段中合成(在合成中使用柠檬酸钠作为反应试剂)，并且首次获得柠檬酸盐涂敷的并且掺杂氟化物的无定形磷酸钙(因此具有比无定形磷酸钙具有更强的再矿化活性)，所以其是生态高效的并且是生态友好的。
技术介绍
在活的有机体中，无定形相是矿物质磷酸钙(CaP)不常见的形式。无定形磷酸钙(ACP)在真核细胞和原核细胞的线粒体中发现，并且被认为是骨的矿物质相(纳米晶体碳磷灰石)的形成过程中的前体阶段。近来发现，这种骨磷灰石的表面涂敷由柠檬酸盐。在使用不同方法制备多种CaP的过程中，ACP还起到中间相的作用。由于这种材料的受关注的性质，例如优异的生物活性，促进细胞附着，还有利于骨骼传导性和骨骼生成，所以其在生物医学领域中具有广泛的应用。同样，所述的材料在牙医学中具有多种应用，其中其作为牙本质和牙釉质的再矿化剂可以用于牙膏、漱口剂、口香糖、凝胶以及氟化物涂膜中。WO98/40406公开了一种产物，其是由使用酪蛋白稳定的无定形磷酸钙(一种在乳液中存在的磷蛋白)构成的。该产物目前在牙膏、口香糖和牙齿美白治疗后用作研磨材料。但是，尚未证实其在预防龋齿和再矿化受损的涂膜中的效力。在齿状物(dentalpiece)的制备中，ACP还作为填充材料而用于复合的聚合材料中。特别是由于以下事实，ACP刺激牙齿修复：Ca和磷酸根离子响应于酸性pH而被释放，其中所述的酸性pH是由牙菌斑产生的，牙菌斑以羟磷灰石形式沉积在牙齿结构上，从而形成珐琅质(主要由羟磷灰石结晶构成)。表1概括了ACP作为生物材料的主要用途。表1.用作生物材料的无定形磷酸钙。这些用途中的一些用途在J.Zhaoetal.,Amorphouscalciumphosphateanditsapplicationindentistry；ChemistryCentralJournal(2011),5:40(doi:10.1186/1752-153X-5-40)中有所描述。关于ACP的制备，已知在足以沉淀的pH下由可溶性Ca2+和PO43-前体获得多种形式，其中通常使用其阳离子不会产生其他物质的可溶性前体，其中所述的其他物质会后验干扰终产物的组成，例如Ca(OH)2,H3PO4,磷酸盐或磷酸氢铵。通常使用Ca(NO3)2。除了(例如)其他多聚羧酸(例如酒石酸)以外，柠檬酸作为Ca2+阳离子复合体的功能也是已知的，就制药观点而言，其也是可接受的。鉴于此，这些酸也用于稳定ACP的无定形组合物。这在公开专利WO03059304的权利要求书中列出，其中在具有Ca2+阳离子的其他螯合剂前体中，建议柠檬酸，其占制备物的0.1重量％至5重量％，其中所述的制备物包含与磷肽结合的ACP。JP2001169121提出柠檬酸作为ACP的稳定剂的用途，其中所述的ACP已经通过以下过程形成：由磷酸和氢化钙沉淀，在上述柠檬酸存在下使其经历随后的磨制。因此，这些公开文献均未提及制备，例如本专利技术的方法主题，其中柠檬酸盐作为用于ACP沉淀的反应试剂加入(在单阶段方法中)，并且在沉淀后并非作为相中的稳定剂加入(在二阶段方法中)。由DorozhkinS.V.[Nanosizedandnanocrystallinecalciumorthophsphates,ActaBiomaterialia(2010),No.6(3),715-734]；CombesC.andReyC.[Amorphouscalciumphosphates:synthesis,propertiesandusesinbiomaterials,ActaBiomaterialia(2010),No.6(9),3362-3378]进行的修改以及由DorozhkinS.V.[Amorphouscalciumphosphates,ActaBiomaterialia(2010),No.6(12),4457-4475进行的另一种修改公开了多种湿法，但是其中未采用本专利技术的方法主题的相同的条件、方法阶段和反应试剂。事实上，在这些制备中，柠檬酸通常被设想为分散剂，并且偶尔被设想为具有相似功能的碳酸根阴离子。J.M.Delgado-Lópezetal.Crystallizationofbioinspiredcitrate-functionalizednanoapatitewithtailoredcarbonatecontent(ActaBiomaterialia(2012)No.8,page3491)的公开物建立了磷灰石和柠檬酸盐涂敷的纳米晶体碳磷灰石的沉淀方法。在本领域的状态下，本专利技术的方法主题与上述文件之间的主要差异如下：(1)沉淀温度。(2)柠檬酸盐涂敷的且氟化物掺杂的ACP纳米颗粒作为稳定相的沉淀。(3)不具有完备的沉淀方法。(4)在沉淀物中未形成磷酸钙的磷灰石或任何其他的晶体相。专利技术概述本专利技术的第一个目的是用于会的氟化物掺杂的柠檬酸盐涂敷的无定形磷酸钙(FACP)的方法，其包括：-浓度为0.08M至0.12M的CaCl2溶液以及浓度为0.35M至0.50M的Na3C6H5O7(柠檬酸钠)的制备；-第二溶液的制备，该第二溶液是由浓度为0.10M至0.15M的Na2HPO4与Na2CO30.2M和氟化物形成；-将之前阶段中制备的2种溶液在pH为8.3至8.7(例如使用HCl调节)和室温下以1:1v/v的比例搅拌少于2分钟的时间进行混合；-通过离心进行3次连续的沉降循环，除去上清液，并使用超纯水洗涤沉淀物；以及-将湿态的沉淀物冷冻干燥。在本专利技术的优选的实施方案中，在第一溶液中使用的反应试剂的浓度如下：CaCl2，0.1M；Na3C6H5O7，0.4M；而用于第二溶液的浓度如下：Na2HPO4，0.12M；Na2CO3，0.2M。所述的氟化物选自CaF2,NaF或KF，并且以浓度为0.01M至0.1M加入。在优选的实施方案中，氟化物为CaF2，并且以浓度为0.05M加入。本专利技术的另一个目由通过之前的方法获得的氟化物掺杂的无定形磷酸钙纳米颗粒以及Na、Ca、P、柠檬酸盐、碳酸盐、氟化物和结构水内含物构成，其中所述的颗粒具有球形，大小为30nm至80nm，其中所述的内含物由以下构成：-3.1重量％至3.5重量％的Na；-27.0重量％至27.4重量％的Ca；-37.0重量％至37.8重量％的P；-3.5重量％至5.0重量％的柠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于获得氟化物掺杂的柠檬酸盐涂敷的无定形磷酸钙纳米颗粒的方法，其包括：‑浓度为0.08M至0.12M的CaCl2溶液以及浓度为0.35M至0.50M的Na3C6H5O7的制备；‑第二溶液的制备，该第二溶液是由浓度为0.10M至0.15M的Na2HPO4与Na2CO3 0.2M和氟化物形成；‑将之前所述的阶段中制备的所述的2种溶液在pH为8.3至8.7和环境温度下以1:1v/v的比例搅拌少于2分钟的时间进行混合；‑通过离心进行3次连续的沉降循环，除去上清液，并使用超纯水洗涤沉淀物；以及‑将湿态的沉淀物冷冻干燥。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.21 ES P2014310911.一种用于获得氟化物掺杂的柠檬酸盐涂敷的无定形磷酸钙纳米颗粒的方法，其包括：-浓度为0.08M至0.12M的CaCl2溶液以及浓度为0.35M至0.50M的Na3C6H5O7的制备；-第二溶液的制备，该第二溶液是由浓度为0.10M至0.15M的Na2HPO4与Na2CO30.2M和氟化物形成；-将之前所述的阶段中制备的所述的2种溶液在pH为8.3至8.7和环境温度下以1:1v/v的比例搅拌少于2分钟的时间进行混合；-通过离心进行3次连续的沉降循环，除去上清液，并使用超纯水洗涤沉淀物；以及-将湿态的沉淀物冷冻干燥。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于用于所述的第一溶液的所述的反应试剂的浓度如下：CaCl2，0.1M；以及Na3C6H5O7，0.4M。3.根据权利要求1和2的任意一项所述的方法，其特征在于用于所述的第二溶液的浓度如下：Na2HPO4，0.12M；Na2CO3，0.2M。4.根据权利要求1至3的任意一项所述的方法，其特征在于所述的氟化物选自CaF2,NaF和KF，并且以浓度为0.01M至0.1M加入。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·德尔加多洛佩兹，J·戈麦斯莫拉莱斯，R·费尔南德兹佩纳斯，M·亚菲斯科，S·潘瑟里，A·坦皮耶里，
申请(专利权)人：西班牙高等科研理事会，国家研究议会，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES