靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物及其应用，属于化合物合成领域。本发明专利技术选用化合物A结构类似物作为PROTACs中与E3连接酶进行结合的部位，选用连接链将其于同时具有Polo样激酶1(PLK1)和溴结构域蛋白4(BRD4)蛋白酶抑制剂活性的结构相连接构建PROTACs。同时因构建的化合物针对PLK1和BRD4双靶点，相对于单靶点药物可降低其抗肿瘤活性的耐药性。体外PLK1和BRD4蛋白酶抑制活性、体外抗肿瘤活性测试及体外PLK1和BRD4蛋白降解活性表明，该类靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物(PROTACs)可将PLK1和BRD4靶向蛋白降解，具有良好的抗肿瘤活性，并表现出优异的PLK1和BRD4抑制作用。本发明专利技术制备方法操作简单，条件温和，所得化合物均具有PLK1和BRD4蛋白酶抑制和降解活性，抗肿瘤作用显著。

Compounds for targeting ubiquitination to degrade PLK1 and BRD4 proteins and uses thereof

The present invention relates to a compound for targeting ubiquitination to degrade PLK1 and BRD4 proteins and its application, belonging to the field of synthesis of compounds. The invention adopts A structure of compound analogs as PROTACs with E3 ligase binding sites were selected in the chain, connected with Polo like kinase 1 (PLK1) and bromine domain protein 4 (BRD4) structure of protease inhibitor activity connected to construct PROTACs. At the same time, because of the compounds constructed for both PLK1 and BRD4 targets, relative to single target drugs can reduce their antitumor activity resistance. Show antitumor activity test in vitro PLK1 and BRD4 protease inhibitory activity in vitro, and in vitro PLK1 and BRD4 protein degrading activity of this kind of compounds targeting ubiquitination of PLK1 and BRD4 protein (PROTACs) can be PLK1 and BRD4 targeting protein degradation, have good anti-tumor activity, and showed excellent inhibition effect of PLK1 and BRD4. The preparation method of the invention is simple in operation and mild in conditions, and all the compounds obtained have the activity of inhibiting and degrading PLK1 and BRD4 protease, and the anti-tumor effect is remarkable.

【技术实现步骤摘要】
靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物及其应用
本专利技术属于化合物合成
，特别是涉及一种靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和以该化合物为活性成分的药物组合，以及在制备PLK1蛋白和BRD4蛋白抑制剂及其用于治疗和/或预防肿瘤中的应用。
技术介绍
泛素-蛋白酶体途径(ubiquitinproteasomepathway，UPP)是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。UPP由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、蛋白酶体及其底物(蛋白质)构成。UPP特异性降解蛋白质的过程分两个阶段：(1)蛋白底物泛素化：泛素分子由APP提供能量，被E1激活转移到E2，然后经E3与特异性蛋白底物结合；(2)蛋白底物降解：被泛素化的蛋白分子能够被蛋白酶体识别，并进入蛋白酶体降解成短链的多肽分子。蛋白水解靶向嵌合分子(ProteolysisTargetingChimeras，PROTACs)技术是利用一种双功能小分子将目标蛋白和细胞内的E3拉近，从而导致目标蛋白质的降解。PROTACs包含三部分功能结构：(1)可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物，其特征在于，如通式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐、水合物：

【技术特征摘要】
1.一种靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物，其特征在于，如通式Ⅰ所示的化合物、及其药学上可接受的盐、水合物：其中R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基，其中苯基取代基选自H，卤素，硝基，氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；R2选自H、C1-C6烷氧基，卤素；R3选自H，C1-C6烷基；n为1、2、3、4、5或6。2.根据权利要求1所述的靶向泛素化降解PLK1和BRD4蛋白的化合物，其特征在于所述的化合物、及其药学上可接受的盐、水合物，选自：(2S,4R)-1-((S)-1-(4-(((S)-8-(3-溴苄基)-7-乙基-5-甲基-6-氧-5,6,7,8-四氢喋啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-15-(叔丁基)-1,13-二氧-5,8,11-三噁-2,14-二氮杂十六烷-16-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-((S)-15-(叔丁基)-1-(4-(((S)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-1,13-二氧-5,8,11-三噁-2,14-二氮杂十六烷-16-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-((S)-15-(叔丁基)-1-(4-(((S)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：路海滨，邓嘉玉，高洋，王月，封明明，郭彧，苏润萍，金向群，
申请(专利权)人：吉林大学，
类型：发明
国别省市：吉林,22