基于VHL配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明专利技术涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本发明专利技术通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中von Rippel‑Lindau(VHL)蛋白配体连接获得双功能小分子。

Bifunctional molecules induced by VHL ligand induced degradation of BET and preparation and use thereof

The invention relates to a preparation method of double function of new small molecule and its pharmaceutically acceptable salts, hydrates or prodrugs and pharmaceutical compositions of these compounds and its application in the treatment of tumor, inflammation, immune and other cardiovascular diseases. The bifunctional small molecule of the present invention is a protein degradation targeted Consortium (PROTACs) that selectively induces degradation of BET proteins. The invention of small molecule inhibitors of BET proteins and E3 ubiquitin ligase complex in von Rippel Lindau by using the connecting arm (VHL) protein ligand connected double functional molecules.

【技术实现步骤摘要】
基于VHL配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用
本专利技术涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本专利技术涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本专利技术通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中vonRippel-Lindau(VHL)蛋白配体连接获得双功能小分子。
技术介绍
E3泛素连接酶通过底物特异性来促使蛋白泛素化，所以相对于蛋白酶体抑制剂，E3泛素连接酶具有较好的治疗潜力。但是目前对E3连接酶配体的开发仍具有挑战性，因为小分子必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用才能发挥作用。由于第一个小分子E3连接酶抑制剂nutlins的发现，大量的E3泛素连接酶配体小分子已被报道。其中一个效果比较好的E3连接酶配体就是VHL蛋白配体。BET蛋白家族被认为是众多疾病尤其是癌症的潜在靶点，得到许多研究所和药企的关注。BET蛋白家族包括四个蛋白(BRD2，BRD3，BRD4和BRDT)，每个蛋白都包含两个独立的Bromodomain结构域(BD1，BD2)用来识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点。Bromodomain结构域是一个高度保守的由约110个氨基酸构成的蛋白质功能结构域，蛋白由四个α螺旋(Z，A，B，C)和两个Loop(ZA，BC)构成，能够形成疏水区域，识别并结合乙酰化的赖氨酸残基。BRD4在调节基因转录过程中发挥重要作用，许多研究表明BRD4被募集到靶基因的超增强子区域，促进c-MYC，Bcl-X1和BCL-6等致癌基因的转录。由于BRD4在调节致癌基因转录中的关键作用，使其成为潜在的抗肿瘤靶点，利用BET抑制剂干扰BRD4与靶基因结合，下调c-MYC等致癌基因，达到抗肿瘤目的。近几年，BET抑制剂发展迅速，有14个抑制剂处于早期临床研究，例如IBET-762，OTX-015，ABBV-075，和CPI-0610等。虽然BET抑制剂在众多体外实验和动物模型中表现出很好的抗癌活性和耐受性，但是临床研究还是发现存在一些问题。OTX-015的I期临床结果表明，当使用剂量高于每天80mg时，患者会出现严重的毒副作用：血小板减少，当剂量较低时，药物抗肿瘤效果不理想。最终，研究人员给出的合理用药方案是每天80mg，用药两周后需要停药一周。本专利技术中设计的双功能小分子可以对BRD4蛋白进行泛素化标记，诱导蛋白降解，抗肿瘤效果优于BET抑制剂。抑制BRD4蛋白往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用；而诱导蛋白降解只需要少量的药物就可以，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，所以使用双功能小分子可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一些新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药。这些化合物有诱导BET蛋白降解的功能，可用于制备新型抗肿瘤药物。所述肿瘤可为但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。本专利技术的目的还在于提供一种合成新的双功能小分子的制备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种含有新的双功能小分子的药物制剂。详细
技术实现思路
如下：为了实现上述目的，本专利技术提供了如下通式所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：A-L-B其中：A是E3泛素连接酶复合体中VHL蛋白的小分子配体，结构通式如下所示：其中：R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；R4选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3；R5、R6相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；L是连接臂，包含非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连，部分连接臂结构如下通式所示：其中：n选自1-10之间的整数。B是BET蛋白抑制剂或其衍生物。本专利技术优选涉及如下通式(Ia)所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：其中：R7选自-H、-D、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3；R8、R9相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；n选自1-10之间的整数。本专利技术更优选涉及通式(Ia)所示的双功能小分子或其药学上可接受的盐、水合物或前药：其中：R7选自-H、-CH3、-CH2CH3；R8、R9相同或不同，分别独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；n选自1-6之间的整数。本专利技术的优选化合物包括，但不限于：(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-2-吡咯烷甲酰胺；(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-2-吡咯烷甲酰胺；(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-2-吡咯烷甲酰胺；(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-2-吡咯烷甲酰胺；部分化合物的结构为：通式(Ia)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本专利技术化本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，A‑L‑B其中：A是E3泛素连接酶复合体中VHL蛋白的小分子配体，结构通式如下所示：

【技术特征摘要】
1.如下通式所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，A-L-B其中：A是E3泛素连接酶复合体中VHL蛋白的小分子配体，结构通式如下所示：其中：R1选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；R4选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3；R5、R6相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；L是连接臂，包含非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连，部分连接臂结构如下通式所示：其中：n选自1-10之间的整数；B是BET蛋白抑制剂或其衍生物。2.根据权利要求1中所述的化合物如下通式(Ia)所示，其中：R7选自-H、-D、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3；R8、R9相同或不同，分别独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3；n选自1-10之间的整数。3.根据权利要求2中所述的化合物，其中：R7选自-H、-CH3、-CH2CH3；R8、R9相同或不同，分别独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3；n选自1-6之间的整数。4.根据权利要求1-3中所述的化合物，其中，所述化合物为下列化合物之一或其可接受的盐、水合物或前药，(2S，4R)-(1-((2S)-2-(2-(2-(4-((6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-2-氧代-4-苯基-1，4-二氢喹唑-3(2H)-基)甲基)-1H-1，2，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：张惠斌，周金培，赵雷磊，李向阳，杨一飞，张剑，武振威，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32