一种替卡西林钠的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替卡西林钠的制备方法。该方法为：在三乙胺存在下，3‑噻吩丙二酸与特戊酰氯反应得到混酐；6‑APA与N，O‑双(三甲基硅基)乙酰胺反应得到硅烷化的6‑APA；然后混酐和硅烷化的6‑APA进行反应，得到替卡西林酸；进一步与异辛酸钠反应得到替卡西林钠。该方法具有反应条件温和、操作简单、后处理简单、环境友好，产品的收率高、纯度好等优点。

Preparation method of piperacillin sodium

The present invention discloses a preparation method of piperacillin sodium. The method is as follows: three in the presence of 3 thiophene ethylamine, malonic acid and pivaloyl chloride by reaction of mixed anhydride; 6 APA and N O, double (three trimethylsilyl) acetamide was silanized 6 APA; then mixed anhydride and silylated 6 APA was obtained ticarcillin acid; step with sodium ISOOCTOATE reaction of ticarcillin sodium. The method has the advantages of mild reaction condition, simple operation, simple post-treatment, friendly environment, high yield, high purity and the like.

【技术实现步骤摘要】
一种替卡西林钠的制备方法
本专利技术涉及一种替卡西林钠的制备方法，属于医药

技术介绍
替卡西林钠，中文化学名：(2S,5R,6R)‐3,3‐二甲基‐6‐[2‐羧酸‐2‐(3‐噻吩基)乙酰氨基]‐7‐氧代‐4‐硫杂‐1‐氮杂双环[3.2.0]‐庚烷‐2‐羧酸二钠盐，结构式如下：替卡西林钠是英国Beecham公司所创制研发的半合成青霉素类药物。最早在日本上市，是一种新结构的青霉素，对于严重革兰氏阴性菌感染特别有效。其常用制剂为注射用替卡西林钠/克拉维酸钾。它的抗菌谱与羧苄青霉素类似。但其对绿脓杆菌的抗菌活性是羧苄青霉素的2‐4倍。对兰氏阳性菌相对活性较低，而对于革兰氏阴性菌活性高。在临床上多用替卡西林钠与克拉维酸钾的复方制剂，两者配合既扩大了抗菌谱，又增强了抗菌活性。从而起到很好的抗菌作用。专利文献CN1696133A公开的替卡西林钠的制备方法为：以3‐噻吩丙二酸二乙酯为起始原料与二氯亚砜，在异丙醚中反应，然后进行浓缩后与6‐氨基青霉烷酸的钠盐溶液反应，经分层、脱色、过滤、调酸、成盐、结晶等步骤得到替卡西林单钠盐，最后替卡西林单钠盐与氢氧化钠配成水溶液，经脱色、过滤、冻干等步骤得到替卡西林钠。该路线制备过程较长，处理步骤繁琐，制备过程中用到氢氧化钠强碱，替卡西林分子结构中内酰胺环很容易开环降解，从而导致所得产品收率低、质量较差，同时用到异丙醚、二氯亚砜、甲基异丁基酮等对环境污染较大的试剂，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种替卡西林钠的制备方法。该方法操作简单，生产周期短，对环境友好，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。本专利技术的技术方案是：一种替卡西林钠的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)在三乙胺存在下，3-噻吩丙二酸与特戊酰氯反应得到混酐；2)6-APA与N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺反应得到硅烷化的6-APA；3)步骤1)的混酐和步骤2)的硅烷化的6-APA进行反应，得到替卡西林酸；4)然后替卡西林酸进一步与异辛酸钠反应得到替卡西林钠。具体反应步骤如下：1)将3-噻吩丙二酸加入到溶剂二氯甲烷中，控温-10-10℃，滴加三乙胺，反应至料液澄清，然后滴加特戊酰氯，滴加完毕，反应0.5-2h；2)将6-APA和N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺加入到溶剂二氯甲烷中，控温20-40℃，反应至料液澄清；3)将步骤2)的反应液降温至-5-5℃，然后滴加到步骤1)的反应液中，控温-5-5℃，滴加完毕，反应1-2h；然后减压整馏，所得油状物加入乙酸乙酯和水后静置分层，得替卡西林酸的乙酸乙酯溶液；4)向所得的替卡西林酸乙酸乙酯溶液中，加入甲醇和异辛酸钠，搅拌溶清后，控温20-30℃，析晶1-3h，得替卡西林钠。反应式如下：优选的，所述步骤(1)中，反应温度为-5-0℃。优选的，所述步骤(1)中，3-噻吩丙二酸、特戊酰氯和三乙胺的摩尔比为1：2.0-3.0：2.0-3.0。优选的，所述步骤(2)中，6-APA与N，O-双三甲基硅基乙酰胺的摩尔比为1:1.8-2.5，优选1：2。优选的，所述步骤(4)中，甲醇与乙酸乙酯的体积比为1:2-4，优选为1:3。本专利技术的有益效果是：本专利技术的制备方法具有反应条件温和、操作简单、后处理简单，产品的收率高(≥90％)、纯度好(≥99.5％)等优点，且合成工艺更加安全环保，具有广阔的市场前景和经济效益。具体实施方式实施案例1在250ml三口烧瓶中，加入100ml二氯甲烷，18.6g(0.1mol)3-噻吩丙二酸，搅拌，降温至-5-0℃，滴加22.2g(0.22mol)三乙胺，料液澄清后，滴加25.0g(0.21mol)特戊酰氯，滴毕，反应30min，得混酐。在250ml三口烧瓶中，加入100ml二氯甲烷，21.6g(0.1mol)6-APA，40.6g(0.2mol)N，O-双三甲基硅基乙酰胺，控温25-30℃，搅拌至料液澄清，得到6-APA的硅烷化反应产物。将6-APA硅烷化反应产物的二氯甲烷溶液降温至0℃，滴加到上述所得混酐溶液中，控温-5-0℃，滴毕，反应1h，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物。向所得油状物中加入210ml乙酸乙酯，210ml水，搅拌5min，静置分层，得替卡西林酸乙酸乙酯相。向所得替卡西林酸乙酸乙酯相中加入70ml甲醇，32g异辛酸钠，搅拌溶清，然后控温20-30℃，搅拌析晶1.5h，经过滤、洗涤、干燥得替卡西林钠38.5g，纯度99.5％，收率90.9％。实施案例2在250ml三口烧瓶中，加入100ml二氯甲烷，18.6g(0.1mol)3-噻吩丙二酸，搅拌，降温至-5-0℃，滴加22.2g(0.22mol)三乙胺，料液澄清后，滴加25.0g(0.21mol)特戊酰氯，滴毕，反应30min，得混酐；在在250ml三口烧瓶中，加入100ml二氯甲烷，21.6g(0.1mol)6-APA，40.6g(0.2mol)N，O-双三甲基硅基乙酰胺，控温30-40℃，搅拌至料液澄清，得到6-APA的硅烷化反应产物。将6-APA硅烷化反应产物的二氯甲烷溶液降温至0℃，滴加到上述所得混酐溶液中，控温-5-0℃，滴毕，反应2h，然后减压蒸除二氯甲烷，得油状物。向所得油状物中加入210ml乙酸乙酯，200ml水，搅拌5min，分层，得替卡西林酸乙酸乙酯相。向所得替卡西林酸乙酸乙酯相中加入65ml甲醇，32g异辛酸钠，搅拌溶清，控温20-30℃，搅拌析晶3h，经过滤、洗涤、干燥得替卡西林钠39.0g，纯度99.6％，收率91.9％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替卡西林钠的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)在三乙胺存在下，3‑噻吩丙二酸与特戊酰氯反应得到混酐；2)6‑APA与N，O‑双(三甲基硅基)乙酰胺反应得到硅烷化的6‑APA；3)步骤1)的混酐和步骤2)的硅烷化的6‑APA进行反应，得到替卡西林酸；4)然后替卡西林酸进一步与异辛酸钠反应得到替卡西林钠。

【技术特征摘要】
1.一种替卡西林钠的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)在三乙胺存在下，3-噻吩丙二酸与特戊酰氯反应得到混酐；2)6-APA与N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺反应得到硅烷化的6-APA；3)步骤1)的混酐和步骤2)的硅烷化的6-APA进行反应，得到替卡西林酸；4)然后替卡西林酸进一步与异辛酸钠反应得到替卡西林钠。2.如权利要求1所述的一种替卡西林钠的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)将3-噻吩丙二酸加入到溶剂二氯甲烷中，控温-10-10℃，滴加三乙胺，反应至料液澄清，然后滴加特戊酰氯，滴加完毕，反应0.5-2h；2)将6-APA和N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺加入到溶剂二氯甲烷中，控温20-40℃，反应至料液澄清；3)将步骤2)的反应液降温至-5-5℃，然后滴加到步骤1)的反应液中，控温-5-5℃，滴加完毕后反应1-2h；然后减压整馏，所得油状物加入乙酸乙酯和水后静置分层，得替卡西林酸的乙酸乙酯溶液；4)向所得的替卡西林酸乙酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴兆申，高大龙，江海平，周学文，杨波勇，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37