一种茄尼醇衍生物、制备方法及其应用技术

一种茄尼醇衍生物、制备方法及其应用，所述茄尼醇衍生物结构如下：

Solanesol derivative, preparation method and application thereof

The invention relates to a solanesol derivative, a preparation method and an application thereof, wherein the solanesol derivative is structured as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种茄尼醇衍生物、制备方法及其应用
本专利技术属于药用高分子材料和生物医药领域，具体涉及一种茄尼醇衍生物、制备方法及其应用。
技术介绍
辅酶Q10(简写为：CoQ10)为体内细胞中广泛存在的脂溶性、维生素类内源性物质，被称为泛醌或泛醌利酮，其为黄色结晶性粉末，不溶于水和甲醇，微溶于乙醇；易溶于丙酮、正己烷、乙醚等极性较小的溶剂中；且对光照及湿度较为敏感。CoQ10主要存在于代谢活跃的机体组织，如心脏、肌肉及免疫组织等细胞中，其发挥着诸多的生理生化功能。科学研究表明CoQ10在体内可：参与线粒体呼吸链中电子的传递，抑制脂质的过氧化；促进皮肤上皮细胞的生长，降低紫外线损害，延缓皮肤衰老；提高机体免疫力的效果；抗肿瘤作用；增强心肌能力。同时CoQ10可以减少血液中低密度脂蛋白，而提高高密度脂蛋白的活性，减少血管动脉硬化的产生，而起到保护心脑血管的作用。CoQ10临床主要用于肌肉神经退行性疾病、他汀类药物引起的横纹肌溶解的症状、头孢类抗生素及部分抗菌药导致的双硫仑样反应及心血管疾病等。其中心血管疾病的预防及辅助治疗是CoQ10的主要应用方向。临床实验研究表明机体内CoQ10的含量与高血压、心力衰竭及心绞痛的发生、发展及疾病病程密切相关。部分患者由于年龄及服药等原因导致体内CoQ10含量较低，可能出现CoQ10缺乏性高血压。此类高血压在应用高血压药的同时，应当适量补充服用CoQ10，以维持体内含量的稳定。对于心力衰竭及心绞痛的心肌细胞研究表明心肌细胞内CoQ10的含量与病程密切相关。治疗心力衰竭及心绞痛时，同服CoQ10可起到良好减轻病情的作用。尽管CoQ10临床应用众多，但多作为辅助用药或保健品使用，一般用药周期较长，因此也多采用口服给药的方式。由于CoQ10分子量较大(863Da)，脂溶性较强，水溶性很差(0.7ng/mL，37℃)等原因，导致其胃肠道粘膜的渗透性较差，吸收不佳。又由于其对光、热及氧化物的不稳定的化学性质，使CoQ10的临床应用时生物利用度较低，严重限制了其药理活性的的发挥，难以达到所期望的药效。因此，如何有效提高CoQ10的口服生物利用度是目前临床口服应用CoQ10面临的最大问题。为提高CoQ10的口服生物利用度。多年来，研究人员主要通过：增加CoQ10的水溶性、提高CoQ10的光和热的稳定性、减慢CoQ10的代谢及增加其胃肠道屏障的渗透性等方面进行努力。茄尼醇作为CoQ10工业合成的原料，其结构与CoQ10存在相同的异戊二烯侧链，考虑以其作为聚合物胶束的疏水内核可能实现高负载CoQ10。同时研究发现其与CoQ10有相似的药理作用，如清除氧自由基、抑制氧化反应、吸收紫外线等，两者有可能实现一定的协同保护作用。聚合物材料在较高浓度时也有良好的生物相容性，可作为药物载体使用。本文综合考虑结构的相似性及药理活性的一致性，考虑以茄尼醇为原料，得到聚乙二醇化的茄尼醇衍生物用于CoQ10的包载及传递。可得到高负载量，高稳定性，具有一定协同作用的纳米载药胶束。达到提高CoQ10的胃肠道吸收及生物利用度的目的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种茄尼醇衍生物、制备方法及其应用。基于上述目的，本专利技术采取了如下技术方案：一种茄尼醇衍生物，该衍生物的结构如下：45≤n≤114，且n取整数。其中，优选n为45或114。上述茄尼醇衍生物的合成路线如下：(1)将SOL(茄尼醇)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)溶于二氯甲烷中，N2保护下将丁二酸酐和三乙胺的DMF混合液滴入前述二氯甲烷溶液中，N2保护下室温反应至少48h，反应结束后，经后处理即得MSS，茄尼醇、DMAP与丁二酸酐的摩尔比为(5～7)︰(3～4)︰(9～10)；(2)称取聚乙二醇单甲醚、MSS、DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)，摩尔比为：1︰2︰2︰1，溶于二氯甲烷中，室温搅拌反应至少48h，反应结束后，常压过滤除去沉淀，加入蒸馏水，取二氯甲烷层，减压旋干，用甲醇：三氯甲烷＝2:1(v/v)的流动相复溶，过0.22μm有机滤膜，而后过凝胶柱，TLC监测产物流出，旋干流动相，真空干燥，得淡黄色产物目标产物SPGS。前述茄尼醇衍生物作为载药胶束的应用。本专利技术中的茄尼醇衍生物，其中疏水段结构为茄尼醇聚乙二醇单甲醚优选n为45或114，即Mn＝2000Da或5000Da。本专利技术中茄尼醇衍生物，属于A-B型聚合物。本专利技术提供了两种分子量茄尼醇衍生物嵌段聚合物，并以此为材料制备了空白和载CoQ10的聚合物胶束系统，通过实验对该系统的理化性质、细胞毒性等一系列考察，所得到的聚合物胶束的具有良好的稀释稳定性、储存稳定性及光稳定性。并且考察了聚合物材料的细胞毒性，结果表明，聚合物材料在较高浓度时也有良好的生物相容性，可作为药物的载体使用。本专利技术的优点在于：聚合物胶束是由两亲性嵌段聚合物大分子自组装形成的，具有核-壳结构的纳米级粒子，其疏水内核可以作为以CoQ10为代表的疏水性药物的储存库。其作为CoQ10的药物载，可有效提高CoQ10等疏水性药物的水溶性，增加胃肠道的渗透性；减少药物与外界环境的接触，提高其理化稳定性；利用其纳米级的粒径结构，增加胃肠道对辅酶Q10的吸收利用，提高其生物利用度及药效等。本专利技术的茄尼醇衍生物的载药对象为辅酶Q10，但并不局限于CoQ10，也可是其他脂溶性药物(如阿霉素、紫杉醇、姜黄素等)。本专利技术以SD大鼠为实验对象的药代动力学实验考察聚合物胶束对CoQ10生物利用度的影响，结果证明：利用本专利技术制备的茄尼醇衍生物负载CoQ10的胶束可增加胃肠道对CoQ10的吸收，减慢CoQ10的代谢速度，将CoQ10的生物利用度提高3倍以上。附图说明图1为中间产物(a)MSS、实施例1制得的目标产物(b)SPGS-2K及实施例2制得的目标产物(c)SPGS-5K的1H-NMR图谱；图2为嵌段聚合物SPGS载药前后的粒径：(a)SPGS-2K及CoQ10-SPGS-2K；(b)SPGS-5K及CoQ10-SPGS-5K；图3CoQ10-水悬浮液及CoQ10-SPGS水溶液的外观：(a)CoQ10-水悬浮液，(b)CoQ10-SPGS-2K水溶液，(c)CoQ10-SPGS-5K水溶液；图4为DLS检测不同稀释倍数下CoQ10-SPGS-2K和CoQ10-SPGS-5K的胶体稳定性；图5为载药胶束在25℃及4℃下储存时粒径变化：(a)25℃，(b)4℃；图6为CoQ10光降解剩余百分含量；图7为SPGS-2K和SPGS-5K的细胞毒性(时间为48h，n＝3)；图8为CoQ10各制剂的药物浓度--时间曲线。具体实施方式以下结合具体实例对本专利技术的技术方案作进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此。实施例1一种茄尼醇衍生物，该衍生物结构如下：上述茄尼醇衍生物的合成路线如下：具体合成步骤如下：(1)称取4.0gSOL(茄尼醇)和0.4gDMAP(4-二甲氨基吡啶)溶于约25mL无水CH2Cl2中，N2保护下将1.0g丁二酸酐和1.0mL三乙胺的15mLDMF混合液用恒压滴液漏斗滴入前述CH2Cl2溶液中，室温反应48h，反应结束后，反应液转入漏斗中，加入30mL蒸馏水洗涤，静置，取CH2Cl2层，重复操作两次，旋蒸除去溶剂。用石油醚:乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种茄尼醇衍生物，其特征在于，所述茄尼醇衍生物的结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种茄尼醇衍生物，其特征在于，所述茄尼醇衍生物的结构如下：45≤n≤114，且n取整数。2.如权利要求1所述茄尼醇衍生物的制备方法，其特征在于，所述衍生物的合成路线如下：45≤n≤114，且n取整数；具体制备步骤如下：(1)将茄尼醇和DMAP溶于二氯甲烷中，N2保护下滴入丁二酸酐和三乙胺的DMF混合液，N2保护下室温反应至少48h，反应结束后，经后处理即得化合物茄琥酯，简称为MSS；(2)称取化合物MSS和聚乙二醇单甲醚，溶于二氯甲烷中，在DCC、DMAP催化下，室温搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋仕永，秦本凯，潘洋洋，侯甜甜，吴晓贺，郁惠敏，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南,41