醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法以及在制备治疗抗肿瘤药物中的用途技术

一种醚类芳基哌嗪衍生物、其盐及其制备方法和用途。本发明专利技术的醚类芳基哌嗪衍生物具有式I的结构，本发明专利技术的醚类芳基哌嗪衍生物的盐具有式III的结构。本发明专利技术的醚类芳基哌嗪衍生物、其盐在抗肿瘤药物，尤其是抗前列腺癌的药物的制备中具有良好的抗肿瘤活性。

Ether aryl piperazine derivatives and their salts, process for their preparation and their use in the preparation of antineoplastic drugs

Ether aryl piperazine derivative, salt thereof, preparation method and application thereof. The ether aryl piperazine derivatives of the present invention have the structure of formula I, and the salts of ethers, aryl piperazine derivatives of the present invention have the structure of formula III. The ethers, aryl piperazine derivatives, and salts thereof have good antitumor activity in the preparation of antitumor drugs, especially prostate cancer drugs.

【技术实现步骤摘要】
醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法以及在制备治疗抗肿瘤药物中的用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类新型醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和在制备治疗抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
前列腺癌(ProstateCancer，PCa)死亡率居实体肿瘤第二位。在欧洲，每年确诊的新发PCa病例大约有416700人。近年来，我国PCa发病率已成为增长最快的肿瘤之一。PCa的发病机制尚不清楚，目前更多的观点认为其发生与雄激素受体(AndrogenReceptor，AR)密切相关。AR参与了前列腺癌的进展过程，在PCa各个阶段AR都有一定程度的表达。绝大部分去势抵抗性前列腺癌(Castration-ResistantProstateCancer,CRPC)均表达AR，AR呈现出转录活性且可能是肿瘤细胞生长所必需的。早期PCa可通过根治性手术和放射治疗取得较好疗效，而晚期前列腺癌尚无令人满意的治疗手段。虽然雄激素剥夺疗法(AndrogenAblationTherapy，AAT)对晚期前列腺癌具有显著的治疗效果。但随着雄激素剥夺疗法的广泛应用，PCa细胞会逐渐失去对雄激素的敏感性而转化为激素非依赖性前列腺癌(HormoneIndependentProstateCancer，HIPC)，从而无法控制肿瘤细胞的生长最终导致患者死亡。目前，对HIPC的主要治疗方法仍为普通的化学疗法。已经有一些研究开发新型的抗肿瘤药物，如CN105175360A中公开的醚类芳基哌嗪衍生物(Ⅰ)经初步药效学研究，体外抗肿瘤实验，结果显示：一些化合物表现较好的抗肿瘤活性，可研制开发为新型的抗肿瘤药物。然而，当前去势抵抗性前列腺癌AR靶向的治疗药物带来的一些不良反应和副作用，如：视力调节障碍、色觉障碍、癫痫发作、胸触痛、恶心、呕吐、性欲减退、疲劳等。因此，临床急需寻找和开发毒副作用小，疗效好的抗肿瘤新药用于治疗前列腺癌，尤其是晚期雄激素非依赖性前列腺癌。
技术实现思路
为此，本专利技术的目的之一在于提供一种醚类芳基哌嗪衍生物。为达上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种醚类芳基哌嗪衍生物，具有式Ⅰ的结构，其中：R1～R10独立地选自H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基或酯基；R1～R10可相同或不同；R11为H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基。作为优选，R1～R5为H，R6～R10独立地选自取代或未取代苯基。作为优选，R6、R7＝C4H4或C4H8，R7、R8＝C4H4或C4H8。作为优选，本专利技术所述的醚类芳基哌嗪衍生物为具有式II的化合物，其中，R选自如下5～31中的一种：本专利技术的目的之二在于提供一种本专利技术所述醚类芳基哌嗪衍生物的盐，具有式Ⅲ的结构：其中HX为生理上可接受的酸。R1～R10如上述定义。作为优选，HX为氢溴酸、氢碘酸、盐酸、高氯酸、硫酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、磷酸、琥珀酸、墟泊酸或乳酸。本专利技术的目的之三在于提供本专利技术所述的醚类芳基哌嗪衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)4-(溴乙烷)苯乙酸(1)被硼烷二甲基硫醚络合物(BMS)还原成中间体2；(2)中间体2在碱催化下与N-苯基哌嗪反应得到中间体3；(3)中间体3在碱催化下与对甲苯磺酰氯反应生成羟基保护的中间体4；(4)中间体4与相应苯酚或萘酚类化合物发生亲核取代反应得到所述的醚类芳基哌嗪衍生物；其中，中间体2为2-(4-(溴甲基)-苯基)乙醇(2-(4-(bromomethyl)-phenyl)ethanol)，中间体3为2-(4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙醇(2-(4-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethanol)，中间体4为4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯乙基4-甲基苯磺酸(4-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)phenethyl4-methylbenzenesulfonate)。下面是当R为5～31时的制备方法路线：本专利技术中间体2的制备过程如下：本专利技术中间体3的制备过程如下：本专利技术中间体4的制备过程如下：本专利技术化合物5～31的制备过程如下：作为优选，步骤(1)中反应温度为常温。作为优选，步骤(2)中所述碱是碳酸钾。作为优选，步骤(3)中所述碱是三乙胺和/或4-(N,N-二甲基)氨基吡啶。本专利技术的目的之四在于提供本专利技术所述的醚类芳基哌嗪衍生物的盐的制备方法，包括如下步骤：将醚类芳基哌嗪衍生物溶于有机溶剂中，然后加入HX酸，析出的固体为醚类芳基哌嗪衍生物的无机酸盐或有机酸盐。优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、氯仿中1种或2种以上的混合物。作为优选，加入HX酸后搅拌。可以在常温下搅拌。优选地，搅拌的时间为0.5小时以上，优选为1-3小时。本专利技术的目的之五在于提供本专利技术所述的醚类芳基哌嗪衍生物和/或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。作为优选，所述肿瘤为前列腺癌。本专利技术提供的醚类芳基哌嗪衍生物及其盐经过初步药理学研究(体外抗肿瘤活性测试)显示抗肿瘤活性，其中的化合物5、14、16、19、21、27、30、31表现尤其良好的抗肿瘤活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。具体实施方式为便于理解本专利技术，本专利技术列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本专利技术，不应视为对本专利技术的具体限制。实施例中所用仪器如下：熔点测定用X5型显微熔点仪(温度计未校正)。NMR；美国BrukerAV-400NB核磁共振仪(Faellanden,Switzerland)或BrukerAVANCE-500核磁共振仪(内标为TMS)。质谱仪：ABSciex5600+型。元素分析仪：ElementalVarioEL。实施例1：中间体2的制备中间体2的结构式为：中间体2的制备过程如下：在250mL圆底烧瓶中加入5g(0.021mol)4-(溴乙烷)苯乙酸，100mL四氢呋喃，在0℃下缓慢加入21.9mL硼烷二甲基硫醚络合物(BMS，2MinTHF)。反应混合物在0℃下反应1h后，然后逐渐恢复常温。反应结束后缓慢加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物没有纯化直接用于下一步反应。实施例2：中间体3的制备在250mL圆底烧瓶中加入4g(18.7mmol)中间体2，3.03g(18.7mmol)N-苯基哌嗪，10.32g(74.8mmol)碳酸钾，150mL乙腈，在85℃下反应12h。TLC显示原料反应完全。停止反应，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:3，得4.04g白色固体，收率：65％(以原料4-(溴乙烷)苯乙酸计算)。M.p.:64.2-64.6℃；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醚类芳基哌嗪衍生物，其特征在于，其具有式Ⅰ的结构，

【技术特征摘要】
1.一种醚类芳基哌嗪衍生物，其特征在于，其具有式Ⅰ的结构，其中：R1～R10独立地选自H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基或酯基；R11为H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、芳烷基。2.根据权利要求1所述的醚类芳基哌嗪衍生物，其特征在于，R1～R5为H，R6～R10独立地选自取代或未取代苯基；优选地，R6、R7、R8独立地选自C4H4或C4H8。3.根据权利要求1或2所述的醚类芳基哌嗪衍生物，其特征在于，所述醚类芳基哌嗪衍生物为具有式II的化合物，其中，R选自如下5～31中的一种：4.一种权利要求1所述醚类芳基哌嗪衍生物的盐，其特征在于，其具有式Ⅲ的结构：其中HX为生理上可接受的酸。5.根据权利要求4所述醚类芳基哌嗪衍生物的盐，其特征在于，HX为氢溴酸、氢碘酸、盐酸、高氯酸、硫酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、磷酸、琥珀酸、墟泊酸或乳酸。6.权利要求1-3任一项所述醚类芳基哌嗪衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)4-(溴乙烷)苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈洪，王利亚，汪彩露，孙涛，孙献仲，李自永，许启泰，
申请(专利权)人：洛阳师范学院，
类型：发明
国别省市：河南,41