本发明专利技术公开了一类基于乙二胺四乙酸酐（ＥＤＴＡｈ）的水凝胶材料。其首先是采用乙二胺四乙酸酐ＥＤＴＡｈ与二胺ＤＡ通过酰胺化反应生成ＥＤＴＡｈ－ＤＡ直链共聚物ｐＥＤＴＡｈ－ＤＡ，然后将ｐＥＤＴＡｈ－ＤＡ在加热条件下发生分子内脱水生成含多元酰亚胺的共聚物ＥＤＴＡｈ－ＤＡ－Ｉｍｉｄｅ，最后与交联剂反应生成具有具ｐＨ敏感性的交联产物。该水凝胶具有良好生物相容性、生物可降解性和ｐＨ敏感性，可望成为一种新型的智能水凝胶药物释放材料。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类基于乙二胺四乙酸酐的完全可降解智能型水凝胶及其制备方法，该 水凝胶材料是一种优良的药物控释材料。
技术介绍
药物释放材料已成为目前国内外生物材料学家研究的热点课题。目前研究的药物释 放材料主要包括聚酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺及水凝 胶等。根据材料在生理环境条件下能否降解可把药物释放材料分为降解型和不可降解型 药物释放材料；根据材料对环境刺激，如温度、pH值、离子强度等有无响应又可分为智 能型药物释放材料和普通药物释放材料。目前广泛研究的可降解药物释放材料如聚乳酸 (PLA)、聚乙交酯(PGA)及其共聚物(PLGA)、聚酸酐等就材料本身而言对环境的 刺激没有直接响应，而智能药物释放材料如聚丙烯酰胺及其衍生物具有温度敏感特性、 聚丙烯酸及其衍生物具有pH敏感性。研究可降解的智能型药物释放材料是当今药物控释材料领域内的一个重要课题。水凝胶是指可被水溶胀的半固态交联聚合物网络。水凝胶态通常具有(1)极其优 良的亲水性和吸水性；(2)因吸水后具有与机体组织形态相似、柔软、润滑的表面从而 提供了与机体组织表面亲和的环境，具有良好的生物相容性；(3)因遇水或消化液发生 膨胀形成凝胶屏障而具有控制药物溶出的性质(RatoerBD，Hoffinan AS. Synthetic hydrogels for biomedical applications (生物医用合成水凝胶).Washington, DC: American Chemical Society. 1976;卜36)。理想的水凝胶应具有大量的亲水性基团和可控的交联程 度，从而形成亲水性的网络。目前研究的水凝胶如聚丙烯酰胺类、聚丙烯酸类、聚乙烯 醇类等主要是依赖双键的自由基反应形成以C-C连接为主的交联网络，这种以C-C连接的 交联网络通常都是不可降解的。交联网络通常都是不可降解的。基于上述有关药物释放材料的研究现状，研究并开发一种可降解的智能型水凝胶， 是目前水凝胶研究发展的重要方向及突破口。姚康德等曾将聚(L-谷氨酸-Y-节酯)氨解 后生成聚(L-谷氨酸-N-轻丙基酯)水凝胶多肽膜，并研究了该多肽膜的剌激响应功能(见 姚康德.《智能材料》.天津天津大学出版社.1996; 269) 。 Giammona等曾在J Controlled Release (控制释放杂志)，1996;41(3):195-203中利用戊二醛对a，p-聚天冬氨酰肼进行交联，制得 了a，P-聚天冬氨酰肼水凝胶，并以胞嘧啶为目标药物，研究了该凝胶的释药性能。Kunioka 等曾在J Environ PolymDegrad (环境聚合物降解杂志)，1996; 4 (2):12-129中利用y-射线照 射聚(？谷氨酸)和聚(e-赖氨酸)，制得了聚谷氨酸/聚赖氦酸水凝胶。Denis等JPolym Science, Part A: Polym Chemistry (聚合物科学杂志，A辑聚合物化学)，1996; 34 (10): 2019-2027也利用生物合成的聚(Y-谷氨酸)以二卤代垸进行交联，获得聚(Y-谷氨酸)水凝 胶。而刘振华等人则对于以上人等所做研究加以分析并改进，从而以DL-天冬氨酸为单体， 通过缩合聚合反应合成聚-DL-丁二酰亚胺，然后用不同比例的乙醇胺和丁二胺进行开环 和交联，获得a,卩-聚-DL-天冬酰胺衍生物水凝胶，但该水凝胶虽然具有可降解性，但因其 只能单靠醇胺中所引入的-OH来调节pH敏感性，所以其pH敏感性不甚理想。Mehdi等Iran Polymer Institute (伊朗聚合物研究院)，2000; 13 January和Shadpour等Organic Polymer Chemistry Research Laboratory (有机聚合物化学研究实验室)，2003; 5 September曾以二胺 与芳香族二元环状酸酐为原料，制得了一种含羧基的直链预聚物，并进一步反应得到了 一种含有二元环状酰亚胺基的直链高分子聚合物。这种含有二元环状酰亚胺基的高分子 聚合物可利用二元胺或醇胺等为交联剂，制得含有大量氨基、羟基或羧基的可降解智能 水凝胶。但作为人体内使用的药物释放材料，其必须满足在与活体组织接触时具有良好 的血液相容性和组织相容性，Mehdi等和Shadpour等研制的基于芳香族二元酸酐的pH敏 感水凝胶的血液相容性和组织相容性有待进一步验证。基于上述分析，设计和研制一种集良好生物相容性、生物可降解、智能型为一身的 水凝胶药物释放材料对于推动药物控释材料研究的进程具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计与制备一种基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)的水凝胶材料， 并建立一套制备该水凝胶的制备方法。该水凝胶具有良好生物相容性、生物可降解和pH敏感性，可望成为一种新型的水凝胶药物释放材料。本专利技术设计了一种以乙二胺四乙酸酐(EDTAh)为原料合成的生物可降解pH敏感 型水凝胶药物释放材料，其制备过程为①乙二胺四乙酸酐(EDTAh)与二胺(DA)通过酰胺化反应生成EDTAh-DA直 链共聚物(pEDTAh-DA)，反应路线为<formula>formula see original document page 7</formula>其中R为垸基或芳基；n为聚合度，n》2。 EDTAh-DA直链聚合物(pEDTAh-DA)②由步骤①制得的pEDTAh-DA在加热条件下发生分子内脱水生成含多元酰亚胺 的共聚物(EDTAh-DA-Imide)。<formula>formula see original document page 7</formula>其中R为烷基或芳基。(EDTAh-DA-Imide)③由步骤②中制得的含多元酰亚胺的共聚物EDTAh-DA-Imide与交联剂反应生成 具有pH敏感性的交联产物，即本专利技术的目的产物——基于乙二胺四乙酸酐的水凝胶材 料。在步骤①中，乙二胺四乙酸酐(EDTAh)是一种脂肪族二元酸酐。EDTAh水解后生成乙二胺四乙酸(EDTA)，其结构式为HOOC—CH2 CH2—COOHN—CH2-CH2——N HOOC—Ch/ 、CH2—COOHEDTA是一种目前已证明可被人体完全排泄的物质，广泛用于人体敖合排毒。在本专利技术中，EDTAh与二胺形成的酰胺键在酶或水的作用下断键生成EDTA和铵盐(在生理pH值条件下，胺以铵盐的形式存在。)。所用的二胺(DA)的通式为H2N-R-NH2，其中R为垸基或芳基，包括乙二胺(EDA)、丙二胺(PDA)、 丁二胺(BDA)或己二胺(HAD)等脂肪族二胺和对苯二胺、间苯二胺等芳香族二胺。EDTAh与DA反应，反应体系为溶液反应体系，要求所用的溶剂能同时溶解EDTAh和DA。这样的溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)， N,N-二甲基甲酰胺(DMF)， 二氧六环等。根据二胺的不同，反应温度为25°C-100°C，反应时间为3小时-10小时。EDTAh与DA的反应产物经纯化后得到EDTAh-DA直链共聚物(pEDTAh-DA)。pEDTAh-DA是一种侧链带-COOH的直链聚合物，侧链中的-COOH可与主链上的酰胺-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种基于乙二胺四乙酸酐ＥＤＴＡｈ的水凝胶材料，其制备过程为：①乙二胺四乙酸酐ＥＤＴＡｈ与二胺ＤＡ通过酰胺化反应生成ＥＤＴＡｈ－ＤＡ直链共聚物ｐＥＤＴＡｈ－ＤＡ，其结构特征如下：Ｈ↓［２］Ｎ－Ｒ－ＮＨ－［－＊－ＣＨ↓［２］－＊－ＣＨＣＨ↓［２］－＊－ＣＨ↓［２］－＊－ＮＨ－Ｒ－ＮＨ－］↓［ｎ］－＊－ＣＨ↓［２］－＊－ＣＨＣＨ↓［２］－＊其中Ｒ为烷基或芳基，ｎ为聚合度，ｎ≥２；②步骤①制得的ｐＥＤＴＡｈ－ＤＡ在加热条件下发生分子内脱水生成含多元酰亚胺的共聚物ＥＤＴＡｈ－ＤＡ－Ｉｍｉｄｅ，其结构特征如下：Ｈ↓［２］Ｎ－Ｒ－［－＊－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－＊－Ｒ－］↓［ｎ］－＊－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－＊其中：Ｒ为烷基或芳基，ｎ为聚合度，ｎ≥２；③由步骤②中制得的含多元酰亚胺的共聚物ＥＤＴＡｈ－ＤＡ－Ｉｍｉｄｅ与交联剂反应生成具有具ｐＨ敏感性的交联产物，即基于乙二胺四乙酸酐ＥＤＴＡｈ的水凝胶材料。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：罗彦凤，王远亮，屈晟，孙娇霞，王素军，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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