用于减少夜间排尿的去氨加压素制造技术

本公开内容涉及通过在最短治疗期施用一定剂量的去氨加压素来与施用前相比减少夜间排尿，并且在最短治疗期维持或改善夜间排尿的减少。

Desmopressin used to reduce nocturnal urination

The present disclosure relates to reducing nocturnal urination by using a certain amount of desmopressin during the shortest treatment period, and maintaining or improving the decrease in nocturnal urination during the shortest period of treatment.

【技术实现步骤摘要】
用于减少夜间排尿的去氨加压素本申请是申请日为2011年3月22日、申请号为201180015494.5且专利技术人名称为“用于减少夜间排尿的去氨加压素”的中国专利技术申请的分案申请。本申请是于2009年5月21日提交的美国申请号12/469,801的部分继续申请，美国申请号12/469,801要求于2008年5月21日提交的美国临时申请号61/055,120的利益，所述申请的公开内容通过引用完整地结合于此。与包括各种下尿道病症的许多症状中的一个相反，夜尿症(nocturia)自身最近才被承认是一种临床病种。国际尿控协会(InternationalContinenceSociety)(ICS)最近将其定义为这样的疾病：个人需要起夜一次以上以排尿。这适用于在夜间任何时间任意数目的排尿，条件是人在排尿前是清醒的。(1)通常，术语夜尿症是指在夜间排尿(尤其是当过度时)。它也被称为“夜尿症(nycturia)”。存在解释夜尿症的病理生理学的三个宽泛分类：全天多尿症(globalpolyuria)；膀胱存储问题；和夜间多尿症(nocturnalpolyuria)。(2)全天多尿症被定义为在24小时期间尿排出量＞40ml/kg体重。多尿症的病因包括糖尿病(diabetesmellitus)、尿崩症(diabetesinsipidus)和原发性饥渴症(primarythirstdisorders)。膀胱存储问题被表征为小尿量的频繁排尿。膀胱存储问题的病因包括逼尿肌过度活动(detrusoroveractivity)(神经源性的以及非神经源性的)；膀胱敏感过度(hypersensitivity)；膀胱出口梗阻(bladderoutletobstruction)；原发性膀胱病理学如膀胱炎(cystitis)、结石(calculi)和瘤形成(neoplasia)；以及泌尿生殖器老化。频繁清醒和排泄的模式也是原发性睡眠障碍特有的，原发性睡眠障碍应当是在评估患有夜尿症的患者时区别诊断的部分。夜间多尿症被定义为在睡眠期间产生异常大量的尿。21-35岁的健康年轻人在11p.m.至7a.m.期间排出其总尿液的约14±4％，而岁数较大的人平均排出34±15％。(3-4)目前，ICS将夜间多尿症定义为夜间尿量大于24小时总尿量的20-30％，这取决于年龄并且在不存在多尿症的情况下。(5)夜间多尿症可以继发于全身性病症如充血性心力衰竭(congestiveheartfailure)，静脉瘀滞(venousstasis)或淋巴瘀滞(lymphostasis)所致的外周性水肿(peripheraledema)，肾衰竭或肝衰竭，生活方式如夜间过量饮水，和阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea)。若干研究表明一些患有夜尿症的个体可能丧失正常的精氨酸加压素(argininevasopressin)(AVP)分泌的生理节律性。(6-12)AVP是主要负责调节尿产生的激素。在健康成人中，AVP的每日释放在睡眠期间发生峰值血液浓度。(13)在患有夜尿症的受试者中AVP分泌在夜间减弱将对增加的夜尿产生提供一种可能的生理学解释。然而，不是所有患有夜尿症的患者都缺乏生理节律性AVP变化，并且并不是所有缺乏生理节律性AVP变化的患者都患有夜尿症。(14)在控制水和钠调节的机制中存在多种生理变化，其能改变排尿的昼夜节律。这些包括肾浓缩能力和血浆肾素浓度的年龄相关的衰退。(15)夜尿症流行的估值取决于所用的定义、采用的分析方法以及调查的人群和区域而变化很大。(16-28)尽管有这些限制，文献强有力地表明夜尿症是男性和女性中常见且恼人的病症，其流行和严重度均随年龄而增加。最近一项大型调查，其涉及五个国家(加拿大，德国，意大利，瑞典，和英国)的超过19,000名年龄在18岁以上的男性和女性并且使用夜尿症的ICS定义(每晚一次以上)，显示夜尿症是最流行的下尿道症状-由48.6％的男性和54.5％的女性报告-并且从在低于39岁的个体中的34-44％增加到在60岁以上个体中的超过70％。甚至使用更高的阈值，即每晚两次以上排尿，21-24％的夜尿症的流行超过任何其他下尿道症状的流行。(29)老人通常表示夜尿症是最恼人的下尿道症状之一。在英国在基于社区的对423名年龄在40岁以上的男性的调查中，58名(14％)报告了夜尿症，每晚至少两次。并且其中67％的人报告这“至少有点问题”-是次于每天至少9次的频率的第二恼人的症状(92％)，并且甚至比夜失禁更恼人(60％)。(30)在美国进行的基于社区的包括720名患有夜尿症的受试者的调查显示每晚只不过一次的排尿不仅恼人，并且还不利地影响健康相关的生活和睡眠质量。对于患有每晚≥2次的夜尿症的应答者，对健康相关的生活质量的影响与2型糖尿病的影响相似并且大于高血压的影响。(31)夜尿症最有害的效果不是过度排尿本身，而是其对睡眠质量和之后的作为睡眠中断的结果的白天功能的影响。在夜尿症和睡眠质量之间存在已经确立的关系。在荷兰对1485名年龄在50岁以上的人进行的基于社区的调查报道：25.3％报告了受干扰的睡眠维持，夜尿症是其最经常发生的病因(67.5％)。(32)Asplund和Aberg在3000名女性的样本中研究了睡眠和夜尿症之间的关系并且发现睡眠与增加的夜间排尿相关而恶化。每晚排尿3次以上的女性四倍更经常地报告他们缺乏睡眠并且经受白天想睡的折磨。(33)睡眠不足和白天疲倦与抑郁、情绪变化和生活质量下降相联系。(34-36)在瑞典基于社区的对203名患有夜尿症的工作个体和80名随机选取的对照的调查显示患有夜尿症的组具有显著较低水平的活力和效用以及由睡眠缺乏所致的对工作和活动的更大的损害。(37)夜尿症也与增加的在夜间的跌倒的发生率相关。(38)跌倒是老年人中主要的健康问题并且是该年龄组中损伤致死的主要原因。(39)在评估年龄在65岁以上患有夜尿症的能走动患者的跌倒风险的研究中，跌倒的几率从具有一次夜尿事件的受试者的1.46增加至每晚报告超过三次夜尿事件的受试者的2.15。(40)加压素是游离水分排泄的主要生理决定因素。它增加肾皮质和髓集合管的腔膜的透水性，由此促进游离水分的再吸收并且减少尿产生。因为夜尿症是与膀胱容积相关的过度夜尿产生的临床结果，所以夜尿量的减少逻辑上应当导致更少的夜间排尿事件。去氨加压素是天然存在的激素8-精氨酸加压素的合成类似物，其具有的修饰包括1-半胱氨酸的去氨基以及在位置8用D-精氨酸取代L-精氨酸。去氨加压素显示高并且特异的抗利尿剂效果，如在美国专利号3,497,491中公开的。所得分子的抗利尿与血管加压的比值比加压素高3000倍，并且具有更长的作用持续时间。(41)由于与夜尿症相关的恼人性质和变化的症状，对去氨加压素的进一步研究得到保证。这些研究在广泛的人群中检查了去氨加压素的效力和安全性。结果是去氨加压素的令人惊奇的性别、年龄和剂量效应。概述本公开内容涉及去氨加压素在减少夜间排尿、增加不受干扰睡眠的初始期和/或减少夜间尿量方面的性别、年龄和剂量效应。例如，本公开内容提供用于增加有需要的患者的不受干扰的睡眠的初始期的方法，所述方法包括：在就寝前给患者施用10μg口分散剂量的去氨加压素，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在有需要的患者中减少夜间排尿的方法，所述方法包括：在就寝前向所述患者施用在25μg至100μg范围内的口分散剂量的去氨加压素，其中所述剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且与所述患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，在最短治疗期服用的所述剂量减少所述患者的夜间排尿。

【技术特征摘要】
2010.03.25 US 12/732,1611.一种用于在有需要的患者中减少夜间排尿的方法，所述方法包括：在就寝前向所述患者施用在25μg至100μg范围内的口分散剂量的去氨加压素，其中所述剂量以去氨加压素的游离碱测量，并且与所述患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，在最短治疗期服用的所述剂量减少所述患者的夜间排尿。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量在患者就寝前0.8至3小时服用。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量每日服用一次。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量的去氨加压素游离碱以去氨加压素的醋酸盐的形式供应。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述去氨加压素的口分散剂量是包含醋酸去氨加压素、明胶、甘露醇和柠檬酸的剂型。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需要的患者患有夜尿症或夜间多尿症。7.根据权利要求1所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少在约一次夜间排尿到约两次夜间排尿的范围内。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述最短治疗期大于28天。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述最短治疗期是至少一年。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是男性。11.根据权利要求10所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少是至少约一次夜间排尿。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是女性。13.根据权利要求12所述的方法，其中与患者在施用所述剂量前的夜间排尿相比，夜间排尿的减少是大于一次夜间排尿。14.一种用于在有需要的患者中改善夜间排尿减少的方法，所述方法包括：在就寝前向所述患者施用在25μg至100μg范围内的口...

【专利技术属性】
技术研发人员：延斯·彼得·诺加德，本杰克·米尔奈尔·克莱因，
申请(专利权)人：辉凌公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL