本发明专利技术涉及制备没有氯三苯甲基氯接头－树脂的生物活性物质或治疗剂的方法。该方法包括反应活化氨基酸或活化氨基酸衍生物与取代或未取代的三苯甲醇树脂，以获得树脂－ＣＴ－ＡＡ产物；和反应树脂－ＣＴ－ＡＡ产物与生物活性物质或治疗剂的其它构件，以获得该生物活性物质或治疗剂。也在此提供由该方法产生的产物。本发明专利技术特别用于产生Ｔ－２０和Ｔ－１２４９治疗剂。
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
存在各种使用固相肽合成以构造具有生物活性的肽和其它治疗剂的技术。目前，用于构造肽的可选树脂是在1％DVB聚苯乙烯上的氯三苯甲基氯接头。这些树脂已知为CTC树脂和是水分敏感的且非常昂贵。2’CTC可以在$13,500/Kg价格下以100g规模购自ArgonautTechnologies，Inc.(Argonaut树脂和试剂目录，2002第170页)。然而，肽治疗的进步要求更大、合理定价数量的树脂以合成商业数量的治疗肽，生物活性物质，和成本有效的CTC树脂替代物。虽然CTC树脂的高成本和此肽构造平台的其它缺点，本领域已尝试改进制备CTC固体载体的技术。参见，The Advanced Chem TechHandbook，William D.Bennett等人，1998，第341页，该处建议对亚硫酰氯(SOCl2)使用2eq.的吡啶。吡啶具有毒性和恶臭气味。Orosz等人报导了过量三甲基甲硅烷基氯和二甲亚砜的使用和随后采用AcCl的处理。参见，Orsoz等人，Tetrahedron Letters 39(1998)3241-3242。Orsoz工艺昂贵。也要求广泛洗涤以除去二甲亚砜(DMSO)残余物。Harre等人公开了采用过量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和接着二氯甲烷(DCM)洗涤树脂和然后采用SOCl2处理。Harre也指出与此特定反应相关的问题。参见，Harre等人，Reactive and Functional Polymers，41(1999)111-114。Sanghvi等人(US6239220)在实施例1中公开了使用乙酰氯(AcCl)的二甲氧基三苯甲醇向二甲氧基三苯甲基氯的转化。US专利No.5,563,220的实施例2描述了2-氯苯甲酰氯的过夜使用以形成酮树脂，随后将该酮树脂转化成醇树脂。通过采用乙酰氯的处理将醇树脂转化成氯化物形式。这些工艺要求预先CTC树脂在其上负载氨基酸。本领域需要在生物活性物质和肽治疗剂产生中消除CTC树脂的使用的工艺。申请人发现一种生产固体负载的氨基酸树脂的方法，该方法克服了本领域中存在的问题且满足有效生产大规模数量的坚强工艺的要求。此外，与使用CTC负载的树脂的方法相比，本专利技术的方法导致基本降低的循环时间，降低的原材料使用量和避免了与水分敏感固体相关的处理问题，且在一个变化方案中，完全消除了CTC树脂的使用。在本专利技术之前，在非亲核碱如二异丙基乙胺存在下，通过接触CTC树脂与N-保护的氨基酸，如FMOC-亮氨酸，用第一氨基酸负载初始树脂。DCM是典型的选择溶剂。此负载导致了通过2’氯三苯甲基连接到树脂上的初始氨基酸。仅在CTC中引入用于生产氯化物的水分敏感和昂贵物质，以活化树脂从而与氨基酸反应。先前教导的是必须将氯三苯甲基树脂转化成氯化物形式用于负载(US5198531)。本领域没有教导或清楚地提出聚合物结合的取代或未取代三苯甲醇的直接负载。专利技术概述本专利技术的目的是提供制备没有氯三苯甲基氯接头-树脂的生物活性物质或治疗剂的方法。该方法包括反应活化的N-保护氨基酸或活化的氨基酸衍生物与取代或未取代的三苯甲醇树脂，以获得树脂-CT-AA产物；解保护，和然后反应树脂-CT-AA产物与生物活性物质或治疗剂的其它构件，以获得该生物活性物质或治疗剂。在一个实施方案中，也在此提供由本方法产生的产物。在仍然进一步的变化方案中，提供用于产生治疗或其它生物活性物质的底物。本专利技术的这些和其它目的从专利技术详述，和从说明书的其它部分来看是显然的。专利技术详述本专利技术提供一种生产固体负载的氨基酸树脂的方法，该方法克服了本领域中存在的问题和满足有效生产大规模数量的坚强工艺的要求。此外，与使用CTC负载的树脂的方法相比，本专利技术的方法导致基本降低的循环时间，降低的原材料使用和降低的处理问题。本专利技术的许多优点和获得的测试结果是不可预料的。在一个变化方案中，本专利技术提供没有氯三苯甲基氯接头-树脂或其它含卤素接头-树脂的生物活性物质或治疗剂的方法。该方法包括反应活化的N-保护氨基酸或活化的氨基酸衍生物与取代或未取代的三苯甲醇树脂，以获得树脂-CT-AA-PG(“保护基团”)产物。将树脂-CT-AA-PG产物解保护和与生物活性物质或治疗剂的其它所需构件反应，以获得生物活性物质或治疗剂。在一个实施方案中，N-保护的活化氨基酸选自氨基酸酰氯、氨基酸酰氟、氨基酸酰溴、氨基酸混合酸酐、氨基酸活化酯、包含卤素的氨基酸，和优选FMOC-氨基酸酰氯。用于本专利技术的取代或未取代三苯甲醇树脂包括氯三苯甲醇树脂、甲氧基三苯甲醇树脂、二甲氧基三苯甲醇树脂、乙氧基三苯甲醇树脂、和/或二甲氧基三苯甲醇树脂。作为例子，氯三苯甲醇树脂是2’氯三苯甲醇树脂。在进一步的方面，理解在此所述的方法可包括进行工艺步骤以使得该方法具有FDA顺应性。各种FDA顺应性获得步骤是本领域技术人员已知的。在另一个变化方案中，本专利技术提供由在此所述的方法产生的产物。理解由于在此所述方法的优点，当产生在此所述的治疗剂或生物活性物质时，有氨基酸或氨基酸衍生物使用量的显著和不可预料的降低。此外，由于使用在此所述的方法降低了循环时间，可以在更短的时间期间内产生更多的药剂或物质。在仍然另一方面，本专利技术包括一种制备底物的方法，在该底物上可以产生治疗剂或其它生物活性物质。该方法包括反应活化氨基酸或其衍生物与取代或未取代的三苯甲醇树脂以获得树脂-CT-AA产物。树脂-CT-AA产物然后用作其它所需组分加成的底物，该其它所需组分包括其它氨基酸、或在此所述的其它组分。在仍然另一方面，本专利技术提供一种形成树脂-CT-AA产物的方法。此树脂是水分稳定的和由于它要求较少的生产步骤，其较不昂贵。与CTC树脂方法相比，该方法也产生较少的废物。描述了从中间体2’氯三苯甲醇树脂直接生产负载树脂的方法。典型地，为将结合醇到氨基酸上，人们会使用偶合剂如DIC、DCC、HBTU、TATU、PyBOP或其它偶合剂。这些活化剂昂贵，可能是危险和大体积的，减缓或停止与受阻三苯甲醇基团的反应。在非亲核碱存在下通过使用FMOC-氨基酸酰氯，可以将氨基酸直接结合到醇树脂上。氨基酸酰氯可购自Advanced Chem Tech(Louisville，KY)或可以容易地由常规技术制备。固体负载的2’三苯甲醇可以从Aldrich Chemical购得，或它可以由本领域技术人员已知的方法合成。参见例如Orsoz等人，TetrahedronLetters(39)1998的3241-3241页，其中可以采用苯甲酰氯和路易斯酸催化剂，将交联的聚苯乙烯珠粒转化成聚合物负载的二苯酮。然后采用苯基锂将获得的二苯酮官能度转变成三苯甲醇官能度。然后通过本专利技术的方法准备将固体负载的三苯甲醇转化成氨基酸负载的树脂。固体负载的三苯甲醇可以是取代或未取代的。取代基包括，但不限于卤素，卤素包括但不限于氯、溴和氟；取代或未取代的烷氧基，该烷氧基包括但不限于乙氧基、甲氧基、丙氧基、亚甲氧基、亚乙氧基、乙二醇、和丙二醇；取代或未取代的烷基聚醚基团，该聚醚基团包括但不限于二甘醇、二丙二醇、三甘醇、和三丙二醇；取代或未取代的含有1-6个碳原子的低级烷基，该低级烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、和三氟甲基；取代或未取代的芳基，该芳基包括但不本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备没有氯三苯甲基氯接头－树脂的生物活性物质，生物活性物质的片段，治疗剂，或治疗剂的片段的方法，包括：活化氨基酸或活化氨基酸衍生物与取代或未取代的三苯甲醇树脂反应，以获得树脂－ＣＴ－ＡＡ产物；和反应该树脂－ＣＴ－ＡＡ产物 与该生物活性物质，该治疗剂，或该片段的其它构件，以获得该生物活性物质，该治疗剂，该生物质活性物质的片段，或该治疗剂的片段。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JC博林，JJ迈克纳，MK金斯，WA齐亚诺，
申请(专利权)人：罗姆和哈斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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