生物可降解接枝共聚物制造技术

本发明专利技术涉及一种由用两亲二嵌段共聚物接枝的多糖主链构成的生物可降解共聚物组合物，以及制备该组合物的方法，和适于释放由该组合物制备的活性组分的颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及生物可降解共聚物。它具体涉及一种基于用两亲二嵌段共聚物接枝的多糖主链的新型共聚物组合物。本专利技术的组合物可以应用于各种领域，特别是药物、香料和调味剂领域，因为它们在特殊环境中采用芯-壳结构，该结构使它们可以用作活性组分的输送系统。本专利技术还涉及制备该共聚物组合物的方法。
技术介绍
在现有技术中的普通文献和专利文献中都记载了生物可降解共聚物组合物及其作为生物活性材料载体的用途。实际上，已经开发出许多生物可降解共聚物用于医药制品，具体地用于包封药物。专利文献中，生物可降解共聚物组合物领域的一些文献教导了使用序列结构构成的二嵌段、三嵌段或多嵌段共聚物，其中不同性质的链段(例如疏水性和亲水性链段)共价连接在一起。WO02/39979，US 5,221,534或US 5,756,082公开了制备该结构的例子，描述了它们作为药物输送系统、在化妆品或其它制品中的用途。另一方面，与序列结构相反，基于生物可降解聚合物组合物的接枝结构也是专利和专利申请的目的。特别是公开了基于单一聚合物与多糖链接枝的系统。例如WO 01/79315公开了由疏水性大分子构成的共聚物组合物，例如由含多羟基官能度的水溶性聚合物交联的聚乳酸，羟基官能度可以作为潜在的反应点。所述组合物可以用作受控的药物输送系统。最近US 2002/0146826公开了一种基于多糖链的系统，多糖链一方面用低聚胺(oligoamine)接枝，及至少一种选自疏水性和两亲基团的其它基团接枝。每五个糖单元低聚胺与至少一个低聚物共轭，但每50个糖单元分布至少一个疏水性和两亲基团。该文献公开了该系统应用于基因疗法。
技术实现思路
本专利技术涉及基于使用两亲二嵌段共聚物接枝多糖主链的新型生物可降解聚合系统。现有技术中从未描述过该系统，它们可以构成非常有益的药物、调味剂、香料或其它活性组分的输送系统。本专利技术的第一个目的涉及一种共聚物，包含多糖主链和接枝在该多糖主链上的两亲二嵌段共聚物，每个两亲二嵌段包含a)直接接枝在多糖主链上的疏水性聚合链段，含5-200个重复单元；和b)与疏水性链段共价连接的亲水性聚合链段，包含5-300个重复单元。当置于水介质中时，该组合物采用芯-壳结构，从而形成可用作活性组分(如药物、调味剂或香料组分或组合物)输送系统的颗粒。这些颗粒、及其作为输送系统的用途以及包含该输送系统的功能组合物例如香料、食物或药物组合物，也是本专利技术的目的。而且本专利技术涉及一种制备上述共聚物的方法，其包括主要步骤通过多糖的化学改性制备微引发剂(micro-initiator)；使用该大引发剂(macro-initiator)聚合疏水性单体，制得接枝在多糖上的疏水性第一链段；使用得到的聚合物作为微引发剂来聚合单体，构成共价连接到疏水性第一链段上的第二链段；非强制性选择地化学改性该第二链段。因此本专利技术涉及一种共聚物，包含多糖主链和接枝在该多糖主链上的两亲二嵌段共聚物。在一个优选实施例中，两亲二嵌段共聚物以30％-80％的通过羟基官能取代的取代度接枝在该主链上。每个两亲二嵌段包含直接接枝在多糖主链上的疏水性聚合链段，包含5-200个重复单元，和共价连接到疏水性链段上的亲水性聚合链段，包含5-300个重复单元。在本专利技术的一个优选实施例中，疏水性链段包含15-100个重复单元，亲水性聚合链段包含15-200个重复单元。优选每个两亲二嵌段都由疏水性聚合链段和亲水性聚合链段构成。本专利技术的共聚物是新的，因为现有技术中没有公开用两亲二嵌段共聚物来接枝多糖。除了是新的之外，证实本专利技术的组合物还能够形成颗粒，该颗粒可以用作包封活性组分的输送系统。实际上，在水介质中，本专利技术的两亲共聚物采用芯-壳结构，其物理-化学特性可以通过变化每种链段的聚合度、两亲嵌段的官能度和接枝密度来调整。根据最新的参数，共聚物组合物可以形成孤立(isolated)大分子的稳定水分散系。从下面的详细说明中，可以明了本专利技术的更多目的、特征和优点。附图说明图1所示为羟基丙基纤维素/里哪醇样品和HPC-g-PLLA-b-聚三甲基铵乙基异丁烯酸盐(PTMAEMA)/里哪醇样品在25℃时的等温线。图2所示为通过在整个时间内的热解重量分析，花露水(Eaude toilette(EDT))在有(5f，5g，1d)或没有(香料、EtOH/Eau)本专利技术接枝聚合物时的重量损失。50℃115分钟的重量损失形成了平顶，含本专利技术聚合物的样品(5f，5g，1d)比对照例的香料损失更少。具体实施例方式本专利技术的生物可降解聚合物基于用两亲二嵌段共聚物接枝的多糖主链，优选通过羟基官能的取代度为30％-80％。优选生物可降解的任何多糖都适用于本专利技术。适当的多糖链的一般例子选自以下葡聚糖，阿拉伯半乳聚糖，支链淀粉(pullulan)，纤维素，纤维二糖，菊粉，脱乙酰壳多糖，藻酸盐，透明质酸和环糊精。根据优选实施例，本专利技术使用的多糖的分子量高于800g/mol。优选本专利技术的共聚物是生物可降解共聚物。优选本专利技术的共聚物是以共聚物组合物的形式存在。接枝在多糖主链上的两亲二嵌段共聚物都由疏水性聚合链段和亲水性聚合链段构成，疏水性聚合链段包含5-200、优选15-100个重复单元，该疏水性聚合链段直接接枝在多糖上；亲水性聚合链段包含5-300、优选15-200个重复单元，它与疏水性链段共价连接。构成两亲二嵌段共聚物本体的链段的疏水性和亲水性如下所述聚合物链段是疏水性的，它或者不溶于水，或者比亲水性聚合物链段的溶解度小。按照US 6,733,787实施例2的步骤，在此作为参考引用，如果聚合物链段室温下(25℃)以0.01wt.％或更多溶解于水中，那么它是亲水的。例如如果聚合物n不能以0.01wt.-％溶解于水，相反聚合物p可以0.01wt.-％溶解于水的话，那么接枝在多糖主链上的二嵌段共聚物(n-p)满足本专利技术疏水性/亲水性的要求。作为常规启示，如果本专利技术的共聚物链段是疏水性或亲水性的，那么采用计算的Van Krevelen溶解度参数来进行测定VanKrevelen/Hofzyger″Properties of Polymers″，200-225页，D.W.van Krevelen(Elsevier，1990)。如果vanKrevelen/Hofzyger溶解度参数和3-D溶解度参数＜25，那么聚合物嵌段或链段是疏水的。如果参数≥25，那么聚合物是亲水的。为了本专利技术的目的测定参数值，用多个含H-取代不重复端基的8聚合单体(monomeric)单元作为参考分子。例如对于包含叔丁基丙烯酸酯作为单体部分的聚合物，使用下面的标准分子来计算vanKrevelen/Hofzyger溶解度参数。 通过Norgwyn Montgomery Software Inc，2003销售的软件工具，如分子模型编程远程操作(Molecular Modeling Pro)5.22版，可以估计vanKrevelen/Hofzyger溶解度参数。对于上面的聚合物，得到的值为29.35。另外，使用本领域熟知的Hildebrand溶解度参数(也称Hansen溶解度参数)，可以确定疏水性和亲水性，其表示化学成分的极性。通常使用乙醇作为参照，后者的溶解度参数δ为25。当链段的Hansen溶解度参数低于或等于2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种共聚物，包含多糖主链和接枝在该多糖主链上的两亲二嵌段共聚物，每个两亲二嵌段包含：　　　　　ａ）直接接枝在多糖主链上的疏水性聚合链段，包含５－２００个重复单元；和　　　　ｂ）共价连接到疏水性链段上的亲水性聚合链段，包含５－３００个重复单元。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：达米安贝尔捷，拉乌森瓦利，
申请(专利权)人：弗门尼舍有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]