本发明专利技术涉及可注射温敏性聚（ε－己内酯－乙交酯）－聚乙二醇、聚（ε－己内酯－对二氧六环酮）－聚乙二醇嵌段共聚物水凝胶及其药物控制释放体系。它是以聚（ε－己内酯－乙交酯）［Ｐ（ε－ＣＬ－ＧＡ）］或聚（ε－己内酯－对二氧六环酮）［Ｐ（ε－ＣＬ－ＰＤＯ）］为疏水链段（Ａ）和聚乙二醇（ＰＥＧ）为亲水链段（Ｂ）组成的ＡＢＡ或ＢＡＢ三嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在室温或室温以下以液体形式存在，而在人体温度下则变成凝胶态，显示出溶液－凝胶的可逆热转变特性。这类物理交联的水凝胶具有良好的生物相容性、可生物降解性、易操作性和两亲性，对疏水性药物或亲水性药物都有较强的亲和力。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可注射温敏性聚(ε-己内酯-乙交酯)-聚乙二醇、聚(ε-己内酯-对二氧六环酮)-聚乙二醇嵌段共聚物水凝胶及其药物控制释放体系。它是以聚(ε-己内酯-乙交酯)或聚(ε-己内酯-对二氧六环酮)为疏水链段(A)和聚乙二醇(PEG)为亲水链段(B)组成的ABA或BAB三嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在室温或室温以下以液体形式存在，而在人体温度下则变成凝胶态。本专利技术属可生物降解材料和药物控制释放领域。
技术介绍
研究控释制剂目的在于寻求一种能够保持药物的活性，给药过程中在患处长时间维持有效的血药浓度，而使人体其它部位的血药浓度降到最低的方法。传统的给药方式有很多局限性，如药物的生物利用度低，毒副作用较大等。近几年发展起来的凝胶控制释放体系对于减小药物用量，控制药物作用区域，提高药物的生物利用度以及降低其毒副作用等均是一种非常好的给药方式。可生物降解温敏性水凝胶，作为控制释放药物的载体具有如下优势或特点首先，聚合物水溶液在室温下呈液体状，黏度小，具有流动性，可以过滤除菌。其次，各种药物可以用简单混合的方法进行装载，载药量高，而且不使用有机溶剂，有利于药物活性的保持。再次，采用注射的方式给药减少了病人的痛苦，给药方式方便，病人顺受性强；药物与聚合物溶液的混合物以液体形式注入体内后，可以适应体内不同的空腔形状，不容易游走，有利于药物的定点释放。最后，可生物降解水凝胶在人体内可以被缓慢降解成小分子产物而被吸收，注入人体后不需要通过手术取出。除作为可注射载药水凝胶使用外，可生物降解温敏性水凝胶还可方便地用于皮肤表面的药物控制释放，促进皮肤的生长或愈合。Lee等人，Pharmaceutical Research，20(12)，1995-2000(2003)，将含有质粒TGF-_1的PEG-PLGA-PEG水溶液涂抹在实验鼠伤口上，对比实验结果表明，载有基因药物的PEG-PLGA-PEG水凝胶膜加快了皮肤细胞增殖和胶原质的增长，促进了伤口处的表皮生长。Rathi等人在美国专利US 6,117,949，US 6,201,072，US 6,004,573以及其相应的中国专利CN 1161396C中公开了以聚(丙交酯-乙交酯)为疏水性链段A和聚乙二醇为亲水性链段B组成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液在低温时为可流动的液体状态，在30-35℃之间时开始形成水凝胶，而当温度升高到40-70℃之间时水凝胶发生塌陷。体外药物释放实验表明，在人体温度下，胰岛素和紫杉醇分别在200小时和50天内从所述水凝胶内匀速释放完毕。然而由于所述水凝胶降解速度较快以及降解所具有的酸催化特性，水凝胶内部在降解过程中会产生大量的酸性物质，不利于活性药物活性的保持，限制了其在活性组分控制释放领域中的应用。另外，这些专利中所述的水凝胶的药物释放周期为1个月左右，无法满足某些需要释放周期更长的药物的需求。Martini等人，J Chem Soc，90(13)，1961-1966(1994)，Hwang等人，Biomacromolecules，6，885-890(2005)，以及Bae等人，Macromolecules，38(12)，5260-5265(2005)，报道了以聚(ε-己内酯)(PCL)为疏水性链段A和聚乙二醇为亲水性链段B组成的ABA型和BAB型嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液具有合适的溶胶-凝胶转变温度。然而由于聚(ε-己内酯)的降解速率极慢，所报道的水凝胶在人体内长期不被吸收，容易产生不良的组织反应和副作用，限制了其在可注射载药水凝胶领域中的应用。综上所述，需要发展新型的在药物释放过程中不产生大量酸性物质、适应于活性药物释放的可注射水凝胶。聚(ε-己内酯)是一种具有良好生物相容性的可生物降解材料，药物渗透性好，由于其具有疏水性强、降解速度慢的特点，以其为疏水链段主要组分的水凝胶在释药过程中不容易产生极端的酸性微环境，有利于活性药物活性的保持。聚乙醇酸(PGA)和聚对二氧六环酮(PPDO)均是被美国FDA批准用于人体、并且具有快速降解速率的可生物降解材料，将其单体单元引入到水凝胶共聚物的疏水链段中去，有利于克服纯PCL降解速率慢的缺陷，使水凝胶被人体吸收的速率能够满足实际使用要求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供在药物释放过程中不会产生大量酸性降解产物的新型可注射温敏性水凝胶及其药物控制释放体系。所述水凝胶的材料是可生物降解的疏水性链段和聚乙二醇亲水链段组成的三嵌段共聚物，其一定浓度的水溶液或药物均匀分散于其水溶液中的混合物在室温或室温以下以可流动的液体形式存在，而在人体温度下则以稳定的凝胶态形式存在。本专利技术的上述目的可以通过以聚(ε-己内酯-乙交酯)或聚(ε-己内酯-对二氧六环酮)为疏水链段(A)和聚乙二醇(PEG)为亲水链段(B)所组成的ABA或BAB三嵌段共聚物实现。其中疏水链段A的含量为50-90wt％，亲水链段B的含量为10-50wt％。三嵌段共聚物的亲水链段PEG的数均分子量为500-10000，更为合适的分子量为500-5000。三嵌段共聚物的疏水链段A中，ε-己内酯的含量为10-100mol％，乙交酯或对二氧环己酮的含量为0-90mol％；更为合适的组成是，ε-己内酯的含量为20-95mol％，乙交酯或对二氧环己酮的含量为5-80mol％。本专利技术提出的ABA型三嵌段共聚物可按照“配位插入”机理，在合适催化剂的条件下，以末端含羟基的聚乙二醇为引发剂，引发相应的单体发生开环聚合来制备。合成方法如下将一定比例的ε-己内酯、乙交酯(或对二氧环己酮)和聚乙二醇以及合适量的催化剂加入带搅拌的反应容器中，在室温下将体系减压抽成真空，随后通入氮气，如此反复多次；在真空条件下，将反应容器置于合适温度的油浴中反应若干时间；反应产物经溶解/沉淀处理后，过滤，在真空烘箱中干燥至恒重。上述合成方法中，开环聚合的条件为反应体系真空度在1mmHg以下；催化剂含量为0.005-0.5wt％，更为合适的含量为0.01-0.2wt％；聚合反应温度为60-240℃，更为合适的温度为80-180℃，最佳反应温度为110-160℃；聚合反应时间在1-48小时之间，更为合适的时间为4-36小时，最佳时间为8-24小时；催化剂一般使用辛酸亚锡、氯化亚锡或三乙基铝。上述合成方法中，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后在大量冰冻乙醚中沉淀，以除去未反应的单体和催化剂，过滤，在真空烘箱中干燥。本专利技术提出的三嵌段共聚物，其溶液只有在合适的浓度下才能显示出明显的溶液-凝胶转变。当浓度太低时，其溶液随温度升高只发生溶胶-沉淀转变，在人体温度下不会出现凝胶态；当浓度太高时，其溶液在室温或室温以下即以凝胶态的形式存在，不利于药物的装载。因此，作为可注射载药水凝胶来使用时，共聚物的浓度应当为5-50wt％，更为合适的浓度为10-40wt％。本专利技术提出的水凝胶的药物含量从理论上讲无上下限。然而，考虑到药物在水凝胶中的分散性，以及药物对水凝胶热转变性能的影响，药物在水凝胶中的合适浓度为0.001-50wt％，更为合适的浓度为0.01-25wt％。本专利技术提出的水凝胶可适用于多种药物控制释放的目的，特别是在酸性环境中容易发生变性或失活的药物，这些药物包括多肽、蛋白质、本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有温敏性的可生物降解的三嵌段共聚物是由聚（ε－己内酯－乙交酯）［Ｐ（ε－ＣＬ－ＧＡ）］或聚（ε－己内酯－对二氧六环酮）［Ｐ（ε－ＣＬ－ＰＤＯ）］疏水链段（Ａ）和聚乙二醇（ＰＥＧ）亲水链段（Ｂ）所组成，其特征在于：（１）共聚物中疏水链段Ａ的含量为５０－９０ｗｔ％，亲水链段Ｂ的含量为１０－５０ｗｔ％；（２）疏水链段Ａ中ε－己内酯的含量为２０－９５ｍｏｌ％，乙交酯或对二氧环己酮的含量为５－８０ｍｏｌ％。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郝建原，蒋志强，邓先模，叶友全，张良辅，夏雨，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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