基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯的合成制造技术

如通式Ⅳ所述的双酚化合物和以此为单体制备的聚碳酸酯，以及它们的制备方法。双酚化合物主要以酪氨酸酯与对羟基苯酸为原料，通过一种碳二亚胺偶联剂（ＥＤＣ．ＨＣｌ），进行酰胺缩合反应制备而成。对双酚化合物提纯之后，利用光气或者三光气，通过溶液聚合制备出聚碳酸酯，此种基于酪氨酸的可降解聚碳酸酯具有生物材料的潜在应用前景。通式Ⅳ其中Ｒ↓［１］为－ＣＨ＝ＣＨ－或者（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｎ］，其中ｎ为０或者从１至８的自然数，Ｒ↓［２］是最多含有１８个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团。通式Ⅳ中ｎ为从１００至１００００００的自然数。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种双酚化合物及其制备方法，以及由此双酚化合物为单体制备的聚碳酸酯，尤其涉及由天然氨基酸L-酪氨酸衍生物合成的双酚化合物 及其制备方法。
技术介绍
众所周知，对于植入人体的可降解生物材料必须满足基本条件是自体及 解产物无毒，且具有良好的组织相容性，以及材料本身具有一定的物理机械 性能。而仅仅能够同时符合以上要求的生物材料，除了早已商业化的PLA， PLGA， PGA等，实在少之又少。从开发新材料角度出发，在上世纪八十年代， 聚氨基酸类材料开始为人们所研究，此类材料通常由一种或者两种氨基酸聚 合而成，产品本身以及降解产物的生物相容性良好，且被人体所吸收，这样 很快被认为极具潜力的生物材料。不过此后的研究发现，由于存在高密度的 强极性酰胺键，这类材料大部分既不溶也不熔，无法通过常用的方法进行加 工，这样大大地限制了它的应用。
技术实现思路
为了克服此类材料的不足，本专利技术合成出一种基于天然氨基酸L一酪氨酸 的聚碳酸酯，该聚碳酸酯通过将一种双酚单体和碳酸酯基团引入到分子链中， 在很大程度上改善了材料的力学及加工性能，在生物材料上将具有巨大的应 用潜力。本专利技术涉及的双酚单体化合物由天然氨基酸L-酪氨酸衍生而来。其中双 酚化合物如通式I所示其中r,为m-CH—或者(一<:H2—)n，其中n为0或者1至8的自然数， R2是最多含有18个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团。 该双酚化合物由通式ii所示的对羟基苯酸通过酰胺縮合生成。其中通式ii中的r,与通式(i)中的r,相同，通式ni中的R2与通式a)中的R2相同。其中r,优选为(~CH2—)n，其中n为0或者1至3的自然数；更优选为 —CH2CH2—。 R2优选为乙基、丁基、己基、辛基或苄基；更优选为乙基。r,为一CH2CH2—时，对羟基苯酸为对羟基苯丙酸，该物质又称去氨基酪 氨酸，这是一种存在于植物中的天然产物。由对羟基苯丙酸合成的双酚单体 称为去氨基酪氨酸一酪氨酸酯化合物，这种优选的双酚化合物也可以看成是 除去氨基的酪氨酸一酪氨酸二肽化合物，或者是二肽的衍生物。去氨基酪氨酸一酪氨酸酯化合物进一步优选为去氨基酪氨酸一酪氨酸烷 基酯或者芳香酯，其中烷基酯为乙酯、丁酯、己酯、辛酯或苄酯，最优选为 乙酯，当烷基酯为乙酯时，双酚化合物即为去氨基酪氨酸一酪氨酸乙酯或者 DTE。当烷基酯为乙酯、丁酯、己酯或辛酯时，其分别对应的双酚化合物名 称及简写如表l。与通式iii所示的l-酪氨酸酯 表l<table>table see original document page 5</column></row><table>具体实施方式酪氨酸酯通过碳二亚胺偶联剂与对羟基苯酸在水溶性有机溶剂中进行酰 胺縮合反应，生成水溶性的脲基副产物，制备出双酚化合物。如果合成所需 的酪氨酸烷基酯或者酪氨酸芳香酯为盐酸盐的形式，需用碱的水溶液进行中 和处理再萃取进行脱盐酸。其中可以用于本专利技术的碳二亚胺偶联剂有l-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl) carbodiimide hydrochloride (EDC.HC1), l-alkyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (alky为isopropyl cyclohexyl)， 1 -cyclohexyl-3-(2-morpholinyl-(4)-ethyl) carbodiimide, 1 -cyclohexyl-3-(B-diethylaminoethyl) carbodiimide, l-alkyl-3-(3隱morpholinyl-(4)-propyl) carbodiimide (alkyl=methyl， ethyl), l-benzyl-3-(3-dimethylamino-(N)-propyl carbodiimide;其中优选的碳二亚胺偶 联剂是EDC.HCl。反应中的水溶性有机溶剂为四氢呋喃(THF)、 二氧六环、丙酮或丙烯氰。 其中优选四氢呋喃(THF)。双酚化合物的具体合成步骤及方法可以参照标准的多肽合成。通常是称取 等摩尔量的对羟基苯酸与酪氨酸酯，置入带有搅拌装置的反应容器中，通入 惰性保护气体(如氮气)，再加入足够量的反应溶剂溶解反应物，反应溶剂的 加入量可以根据反应情况适量把握。然后将反应体系通过冰浴冷却至0 °C，在通有氮气的条件下，加入少量碳二亚胺偶联剂，保持在冰浴条件下反应至少一小时，再缓慢升温至室温反应 至少一小时，优选24小时。然后将反应产物用一定量去离子水进行沉淀，双酚单体不溶于水将会沉淀 出来，去离子水的使用量至少为两倍于反应溶剂，优选10倍于反应溶剂的用再向混合体系中加入不溶于水的有机溶剂如二氯甲烷、氯仿或者乙酸乙酯 作为萃取剂，用于溶解不溶于水的双酚化合物，这样可以方便的将化合物从水相中分离出来，也有利于下一步的洗涤，对于DTE,优选乙酸乙酯，对于 其它化合物则优选二氯甲烷。萃取剂的用量至少在反应溶剂的两倍以上。进行到此步，所得到的溶有双酚化合物的有机相可以直接用无水硫酸镁干 燥，再挥发溶剂浓縮得到油状化合物，置入正己垸中沉淀得到双酚化合物晶 体。更优选的方法是，利用低浓度的酸和弱碱水洗涤含有双酚化合物的有机 相，从而除去有机相中混有的少量水溶性杂质。优选的洗涤方法是先后采 用多份相当于有机相的量的0.1MNa2CO3，饱和NaCl水溶液，0.1MHC1或 者柠檬酸，饱和NaCl水溶液，去离子水依次对有机相进行洗涤。将最后所得的有机相用无水硫酸镁进行干燥，挥发溶剂浓縮后得到油状的 双酚化合物，置入正己烷中进行沉淀得到晶状双酚化合物。参考工业及实验室常用制备碳酸酯的方法，将所得的双酚化合物通过与光 气或者三光气进行溶液缩聚反应，得到白色产物，即具有通式IV的聚碳酸酯，通式IV其中R,为"CH-CH—或者("CH2—)n，其中n为0或者1至8的自然数， R2是最多含有18个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团，n为从100 至1000000的自然数。聚碳酸酯的合成过程如下将双酚化合物溶解于二氯甲烷，并且加入少量吡啶，然后将体系冷却至o 。c，缓慢滴加三光气或者光气的甲苯溶液，滴加 完毕后，将体系升至室温，反应1一3小时，优选1小时，反应后的产物倒入 至少一倍的二氯甲烷中进行稀释，用0.2 M的HC1溶液洗至中性，再用饱和 NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，将所得有机溶剂挥发浓縮，再用 正己烷进行沉淀，过滤后，在真空干燥箱中干燥至恒重，即得到由双酚化合 物为单体制备的聚碳酸酯，如通式IV所示。通过GPC表征，对照标准聚苯乙烯分子量，采用此方法得到的聚碳酸酯的数均分子量可以达到10000以上，分散度可以控制在1.2—1.8之间。由酪氨酸衍生物合成出的聚碳酸酯，具有优良的物理及化学性质，可以通 过很多其它常用聚合物的加工方法如挤出成型、注射成型、压铸成型、溶液 挥发法、湿纺丝法等制备出各种型材；根据其降解性及无毒性，可用做生物 医用材料，尤其是植入材料，如人工血管，血管扩张器，缝合线、骨钉、植 入药物控释基质和组织工程支架等其它治疗医用材料。下面实施例中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅳ所示的聚碳酸酯：－［－Ｏ－＊－Ｒ↓［１］－＊－＊－＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－＊－Ｏ－］↓［ｎ］－通式Ⅳ其中Ｒ↓［１］为－ＣＨ＝ＣＨ－或者（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｎ］，其中ｎ为０或者１至８的自然数，Ｒ↓［２］是最多含有１８个碳原子的直链或者支链的烷基或者芳香基团，ｎ为从１００至１００００００的自然数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张正才，张萌，余占江，蒲忠杰，
申请(专利权)人：乐普北京医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]