奥美拉唑磺酰化物的合成方法技术

奥美拉唑磺酰化物的合成方法，包括：(1)奥美拉唑硫醚加入二氯甲烷在加热溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，反应后减压浓缩；(2)向步骤(1)的浓缩液中加入甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯和石油醚洗脱；(3)将步骤(2)所得到的洗脱液减压浓缩得油状物，然后用甲醇溶解样品，再加异丙醚使样品析出，过滤后，得类白色本发明专利技术所得物，收率78％。本发明专利技术的积极效果是：得到收率较高、纯度较高的奥美拉唑磺酰化物。将其作为已知杂质用于奥美拉唑的质量分析，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更准确。该方法条件温和，步骤简单，质量稳定，样品收率高、纯度较高。

Synthetic method of omeprazole sulfonyl amide

Including the synthesis methods of omeprazole sulphone: (1) omeprazole sulfide addition of dichloromethane in heating and dissolving, adding m-chloroperoxybenzoic acid, reaction and concentrating; (2) to step (1) adding methanol dissolved in concentrated solution, and then eluted on silica gel column and eluted with ethyl ether and acetic acid petroleum; (3) the step (2) the eluent is decompressed and concentrated oil like substance, then the sample was dissolved with methanol, plus isopropyl ether. The samples precipitated, filtered, like the white matter, the yield of 78%. The positive effect of the invention is that a omeprazole sulfonate with high yield and high purity is obtained. It is used as a known impurity for the quality analysis of omeprazole. The impurity position in the sample is determined, and the separation between impurity and sample is investigated to make the analysis method more accurate. The method has the advantages of mild conditions, simple steps, stable quality, high sample yield and high purity.

【技术实现步骤摘要】
奥美拉唑磺酰化物的合成方法
：本专利技术属于医药领域，具体涉及消化道溃疡治疗药奥美拉唑中的杂质奥美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑)的合成方法。
技术介绍
：奥美拉唑是瑞典AstraZeneca公司研发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂，是治疗消化性溃疡和反流性胃炎等疾病的常见药物，胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换，PPI阻断了胃酸分泌的最后通道，抑制胃酸分泌，从而治疗消化性溃疡。其在工艺生产和储存过程中，会发生一些副反应，产生一些杂质，直接或间接的影响着药品的质量，所以全面准确的掌握药物中杂质的信息对于保证患者的用药安全至关重要。目前奥美拉唑通用生产工艺是采用硫醚氧化合成亚砜类化合物奥美拉唑，氧化过程中不可避免的过度氧化形成砜类杂质，奥美拉唑磺酰化物作为奥美拉唑合成的主要副产物，其化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑，因此在奥美拉唑药品的生产过程中必须做奥美拉唑磺酰化物杂质检测。其结构式为：关于奥美拉唑制备的专利文献比较多，如CN106083819A、CN105399729A、CN105168211B等等，这些专利都详细地描述了奥美拉唑的制备工艺，但没有记载关于奥美拉唑磺酰化物的分析、检测，以实现对药品质量的控制。近期有国内有文献报道《奥美拉唑产品中二种杂质的制备》，在碳酸氢钾存在下，用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，可以得到奥美拉唑磺酰化物，再通过柱色谱分离得到产物；另有文献报道是通过高锰酸钾氧化奥美拉唑得到奥美拉唑磺酰化物。上述方法制备方法收率低。该方法实验操作比较繁琐，反应时间长，得到的产品收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供奥美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲磺酰基]-1H-苯并咪唑)的合成方法，通过该方法获得作为消化道溃疡治疗药奥美拉唑杂质分析的高收率、高纯度的奥美拉唑磺酰化物。本专利技术的合成方法包括以下步骤：(1)称取奥美拉唑硫醚，加入二氯甲烷在30～65℃加热溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌1～5h，薄层色谱跟踪反应过程，反应完毕后减压浓缩；其中，奥美拉唑硫醚和二氯甲烷的加入量的质量体积比为1:5～1:20(g/ml)，奥美拉唑硫醚和间氯过氧苯甲酸的加入量的质量比为1:0.5～1:2(g/g)。(2)向步骤(1)的浓缩液中加入甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯和石油醚(1:0.2～1:4.5)作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液。(3)将步骤(2)所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩得油状物，然后用甲醇溶解样品，再加异丙醚使样品析出，过滤后，得类白色化合物，收率78％；其中，甲醇的加入量是油状物的2-10倍，异丙醚的加入量是油状物的8-20倍。本专利技术的积极效果是：得到了收率较高、纯度较高的奥美拉唑磺酰化物。将其作为已知杂质用于奥美拉唑的质量分析，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。使用本专利技术的方法条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品收率高、纯度较高。为确证按本专利技术方法合成的奥美拉唑磺酰化物组成和结构，采用了红外光谱仪，对供试品的组成及结构进行了表征。本专利技术方法得到的产品用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钠(用磷酸调节pH值至7.6)—乙腈(75:25)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温35℃；检测波长280nm。测得其纯度大于99.2％。具体实施方式：下面通过实施例对本专利技术做进一步阐述。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的化学原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。实施例11、称取奥美拉唑硫醚1g，加入10ml二氯甲烷40℃加热溶解，再加间氯过氧苯甲酸1g，搅拌3h，然后减压浓缩；2、向步骤1的浓缩液中加入20ml甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯和石油醚(1:1)(v/v)作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液。3、将步骤2所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩，然后用10ml甲醇溶解样品，再使用20ml异丙醚使样品析出。过滤后，得类白色化合物，收率82％，纯度99.3％。结果确认数据：mp：118～120℃；ESI-MS(m/Z)[M+H+]：361.45；IR(KBr，cm-1)：3436，3055，2995，2904，2805，1626，1590，1510，1468，1410，1205；UV(nm)：306.1，299.63，273.0。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.30(s，3H,CH3)，2.25(s，3H,CH3)，3.75(s,3H,OCH3)，3.86(s,3H,OCH3)，4.98(s,2H,CH2)，6.99(S,1H,CH)，7.02(s,1H,CH)，7.65(d,J＝7.6Hz,1H,CH)，8.18(s,1H,CH)。实施例21、称取奥美拉唑硫醚1g，加入5ml二氯甲烷50℃加热溶解，再加间氯过氧苯甲酸0.5g，搅拌5h，然后减压浓缩；2、向步骤1的浓缩液中加入10ml甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯和石油醚(1:0.2)(v/v)作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液。3、将步骤2所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩，然后用5ml甲醇溶解样品，再使用15ml异丙醚使样品析出。过滤后，得类白色化合物，收率79％，纯度99.2％。结果确认数据：mp：118～120℃；ESI-MS(m/Z)[M+H+]：362.12；IR(KBr，cm-1)：3441，3056，2993，2909，2803，1628，1591，1512，1471，1408，1201；UV(nm)：306.3，299.56，273.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：2.25(s，3H,CH3)，2.31(s，3H,CH3)，3.72(s,3H,OCH3)，3.84(s,3H,OCH3)，4.94(s,2H,CH2)，6.99(S,1H,CH)，7.00(s,1H,CH)，7.62(d,J＝7.6Hz,1H,CH)，8.15(s,1H,CH)。实施例31、称取奥美拉唑硫醚1g，加入20ml二氯甲烷65℃加热溶解，再加间氯过氧苯甲酸2g，搅拌2h，然后减压浓缩；2、向步骤1的浓缩液中加入15ml甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯和石油醚(1:4.5)(v/v)作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液。3、将步骤2所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩，然后用20ml甲醇溶解样品，再使用30ml异丙醚使样品析出。过滤后，得类白色化合物，收率84％，纯度99.5％。结果确认数据：mp：118～120℃；ESI-MS(m/Z)[M+H+]：361.71；IR(KBr，cm-1)：3430，3052，2990，2901，2804，1627，1592，1513，1469，1413，1203；UV(nm)：305.8，299.11，272.8。1HN本文档来自技高网...

【技术保护点】
奥美拉唑磺酰化物的合成方法，其特征是：本专利技术的合成方法包括以下步骤：(1)称取奥美拉唑硫醚，加入二氯甲烷在30～65℃加热溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌1～5h，薄层色谱跟踪反应过程，反应完毕后减压浓缩；其中，奥美拉唑硫醚和二氯甲烷的加入量的质量体积比为1:5～1:20(g/ml)，奥美拉唑硫醚和间氯过氧苯甲酸的加入量的质量比为1:0.5～1:2(g/g)；(2)向步骤(1)的浓缩液中加入甲醇溶解，再上硅胶柱洗脱，用乙酸乙酯和石油醚(1:0.2～1:4.5)作为洗脱液，合并包含目标物的洗脱液；(3)将步骤(2)所得到的收集液加入到圆底烧瓶中，减压浓缩得油状物，然后用甲醇溶解样品，再加异丙醚使样品析出，过滤后，得类白色化合物，收率78％；其中，甲醇的加入量是油状物的2‑10倍，异丙醚的加入量是油状物的8‑20倍。

【技术特征摘要】
1.奥美拉唑磺酰化物的合成方法，其特征是：本发明的合成方法包括以下步骤：(1)称取奥美拉唑硫醚，加入二氯甲烷在30～65℃加热溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌1～5h，薄层色谱跟踪反应过程，反应完毕后减压浓缩；其中，奥美拉唑硫醚和二氯甲烷的加入量的质量体积比为1:5～1:20(g/ml)，奥美拉唑硫醚和间氯过氧苯甲酸的加入量的质量比为1:0.5～1:2(g/g...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹翠，阎君，白冰，徐建，李桂峰，常红，刘学峰，于施，
申请(专利权)人：吉林修正药业新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22